Activation of Stat3 Signaling in AgRP Neurons Promotes Locomotor Activity

Mesaros, Andrea (2008). Activation of Stat3 Signaling in AgRP Neurons Promotes Locomotor Activity. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Abstract

Over the last years, much of the research on obesity has focused on the study of leptin. This adipocyte-derived hormone circulates in proportion to fat mass and functions as an adiposity signal to decrease energy intake and increase energy expenditure in order to maintain energy homeostasis. Leptin signals informations on body energy stores to hypothalamic neurons located in the arcuate nucleus (ARC) of the hypothalamus. One of the leptin-regulated neuronal subtypes in the ARC are the orexigenic agouti-related peptide (AgRP)-producing neurons, which are directly inhibited by leptin. A key pathway downstream of the leptin receptor involves activation of the signal transducer and activator of transcription 3 (Stat3), but the role of Stat3 in the regulation of AgRP neurons remains controversial. In this study, analysis of Stat3-CAgRP mice expressing a constitutively active version of the Stat3 protein (Stat3-C) selectively in AgRP neurons reveals a crucial role for Stat3 in AgRP neurons in the regulation of energy expenditure in vivo. Stat3-CAgRP mice are lean and develop a relative resistance to diet-induced obesity accompanied by improved glucose homeostasis. The lean phenotype of Stat3-CAgRP mice appears in the presence of unaltered AgRP expression and caloric intake as a consequence of increased energy expenditure evoked by elevated locomotor activity. Consistent with the phenotype observed in Stat3-CAgRP mice, expression of Stat3-C in AgRP neurons of leptin deficient ob/ob mice diminishes the obese phenotype of ob/ob mice as a result of increased energy expenditure and locomotor activity in the presence of unaltered food intake. Analysis of brain catecholamines in Stat3-CAgRP mice revealed a trend towards elevated dopamine concentrations in the striatum and frontal cortex, which potentially account for the increased locomotor activity in those mice. Nevertheless, the anatomical interaction of AgRP neurons with neuronal centers that control locomotor activity and the exact molecular mechanism in AgRP neurons leading to Stat3-dependent activation of locomotor activity have to be defined further. Taken together, this thesis introduces a novel model according to which leptin-stimulated Stat3 activation in AgRP neurons directly regulates locomotor activity independent of the regulation of AgRP mRNA expression.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Translated title:

Title	Language
Die Aktivierung des Stat3 Signalweges in AgRP Neuronen führt zu erhöhter Bewegungsaktivität	German

Translated abstract:

Abstract

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Ein Schwerpunkt der Adipositasforschung der letzten Jahre konzentrierte sich auf die Untersuchung von Leptin. Das Hormon Leptin wird von Adipozyten proportional zur Fettmasse sezerniert und dient als "Fett-Signal", indem es die Kalorienzufuhr verringert und den Energieverbrauch erhöht, um ein Gleichgewicht im Energiehaushalt des Körpers zu erzielen. Leptin signalisiert Neuronen im Nucleus Arcuratus (ARC) des Hypothalamus den Zustand körpereigener Energiereserven. Die orexigenen AgRP (agouti-related peptide)-produzierenden Neuronen im ARC werden unmittelbar durch Leptin inhibiert. Ein Hauptsignalweg des Leptinrezeptors aktiviert Stat3 (signal transducer and activator of transcription 3), dessen Rolle in der Regulierung der AgRP Neuronen jedoch bisher ungeklärt blieb. Die Analyse von Stat3-CAgRP Mäusen, die eine konstitutiv-aktive Form des Stat3 Proteins (Stat3-C) gezielt in AgRP Neuronen exprimieren, deckt in dieser Arbeit eine entscheidende Funktion von Stat3 in AgRP Neuronen in der Regulierung des Energieverbrauchs in vivo auf. Stat3-CAgRP Mäuse sind schlank und entwickeln eine relative Resistenz gegenüber Fettdiät-induzierter Adipositas bei gleichzeitiger Verbesserung der Glukosehomöostase. Dieser Phänotyp resultiert aus einem erhöhtem Energieverbrauch, der durch gesteigerte Bewegungsaktivität hervorgerufen wird. Die Expression von AgRP und die Kalorienzufuhr in Stat3-CAgRP Mäusen sind jedoch unverändert. In Übereinstimmung mit dem beobachteten Phänotyp der Stat3-CAgRP Mäuse weisen Leptin-defiziente ob/ob Mäuse mit AgRP-spezifischer Expression des Stat3-C Proteins reduzierte Fettleibigkeit aufgrund gesteigerten Energieverbrauchs und Bewegungsaktivität bei unveränderter Kalorienzufuhr auf. Die Analyse von Katecholaminen im Gehirn von Stat3-CAgRP Mäusen ergab eine Tendenz zu erhöhter Dopaminkonzentration im Striatum und frontalen Kortex, die möglicherweise die gesteigerte Bewegungsaktivität der Mäuse verursacht. Die Interaktion von AgRP Neuronen mit neuronalen Zentren, die die Bewegungsaktivität regulieren und der exakte neuronale Mechanismus in AgRP Neuronen, der über die Aktivierung von Stat3 zu erhöhter Bewegungsaktivität führt, müssen jedoch weiter erforscht werden. Zusammengefasst präsentiert diese Arbeit ein neues Modell, nach dem die Aktivierung von Stat3 in AgRP Neuronen durch Leptin die Bewegungsaktivität unabhängig von der Expression von AgRP reguliert.

German

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