Universität zu Köln

Koch, Linda (2008). Genetic Analysis of Insulin and Insulin-like Growth Factor-1 Signaling in the Central Nervous System. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Much of our understanding about insulin has been gained from murine knockouts of the insulin receptor (IR) gene in the whole body or restricted to individual tissues. Here, two novel inducible mouse models with IR inactivation in all tissues including brain (IRwb) or restricted to peripheral tissues (IRper) are described. Crucially, mouse models with inducible deletion later in life allow for the distinction between developmental and acute effects of insulin resistance. Compared to IRper mice, body wide deletion of IR has a more pronounced effect on reducing white adipose tissue mass (WAT), despite a similar reduction in IR expression in WAT of both models. The more pronounced lipodystrophy in IRwb mice points to a novel regulatory function of central insulin receptor signaling in control of lipogenesis which is substantiated by the ability of intracerebroventricularly applied insulin in C57BL/6 mice to slightly increase adipocyte size, fat mass and white adipose tissue lipoprotein lipase expression. Moreover, loss of insulin receptor signaling in adipocytes results in an increase in leptin secretion from the adipose tissue, indicating that insulin inhibits adipocyte-autonomous leptin secretion. In addition to the increase in leptin secretion, both strains display a dramatic upregulation of hepatic leptin receptor expression, while only IRper mice exhibit increased Stat-3 phosphorylation and IL-6 expression. IRwb mice, on the other hand, display a higher degree of impaired peripheral glucose metabolism, which is ameliorated by leptin administration along with Stat-3 phosphorylation. Furthermore, despite exhibiting largely reduced IR expression in pancreas, IRper mice still secrete insulin in response to an acute glucose challenge, whereas glucose-stimulated insulin secretion is abrogated in IRwb mice, but both mouse models respond to hyperglycemia with a significant increase in beta cell mass. In conclusion, these findings define CNS insulin action as a pivotal determinant of energy homeostasis and peripheral glucose metabolism in the adult mouse and support recent findings on the regulation of hepatic IL-6 mRNA by central insulin. Nevertheless, leptin-activated Stat-3 phosphorylation in liver may alternatively lead to improved glucose metabolism in IRwb mice. Furthermore, deletion of the insulin-like growth factor (IGF-) 1 receptor in the central nervous system reveals a significant role for IGF-1 receptor signaling in hippocampal learning and spatial memory acquisition and defines IGF-1R as a potential new therapeutic target in the treatment of conditions linked to anxiety-like behavior.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Genetische Analyse der Insulin und Insulin-like Growth Factor-1 Signaltransduktion im zentralen Nervensystem German
Translated abstract:	Abstract Language Der heutige Wissensstand über Insulin wurde zum größten Teil aus der Analyse von "Knockout"-Mäusen des Insulinrezeptor (IR) Gens im gesamten Körper oder in spezifischen Geweben gewonnen. Hier werden zwei neue, induzierbare Mausmodelle beschrieben, in denen der IR entweder in allen Geweben inklusive Gehirn (IRwb) oder nur in peripheren Geweben (IRper) inaktiviert werden kann. Die Möglichkeit einer Gendeletion, die erst im adulten Tier induziert wird, ist essentiell für die Differenzierung zwischen akuten und entwicklungsabhängigen Effekten der Insulinresistenz. Trotz gleichartiger IR-Inaktivierung im weißen Fettgewebe beider Mausmodelle, bewirkt die körperweite Deletion des IR eine stärkere Reduktion der weißen Fettmasse im Vergleich zu IRper Mäusen. Diese erhöhte Lipodystrophie in IRwb Mäusen deutet auf eine neue regulatorische Funktion des zentralen IR-Signalweges in der Kontrolle der Lipogenese; eine Hypothese, die durch die Erkenntnis unterstützt wird, dass intrazerebroventrikular infundiertes Insulin in C57BL/6 Mäusen zu einer Erhöhung von Adipozytengröße, Fettmasse und Lipoprotein Lipase mRNA Expression führt. Darüberhinaus resultiert der Verlust der IR-Signaltransduktion in Adipozyten in einer erhöhten Leptinsekretion. Beide Mausmodelle weisen ebenfalls eine erhöhte hepatische Leptinrezeptor Expression auf, wobei dies nur in IRper Mäusen auch zu einer verstärkten Stat-3-Phosphorylierung und einer gesteigerten IL-6 mRNA Expression führt. Im Gegensatz dazu weisen IRwb Mäuse eine stärkere Beeinträchtigung des peripheren Glukosemetabolismus auf, der, ebenso wie die Stat-3-Phosphorylierung, durch chronische Leptininfusion normalisiert wird. Beide Mausmodelle reagieren auf Hyperglykämie mit einer signifikanten Zunahme der Beta-Zellmasse, wobei die Glukose-stimulierte Insulinsekretion nur noch in IRper Mäusen funktioniert. Zusammenfassend belegen diese Ergebnisse eindeutig, dass die zentrale Insulinsignaltransduktion wesentlich für die Regulation des peripheren Energiehaushaltes und Glukosemetabolismus der Maus ist. Zudem unterstützen sie bereits vorhandene Erkenntnisse zur Regulation hepatischer IL-6 mRNA durch zentrales Insulin. Allerdings besteht die Möglichkeit, dass die Leptin-aktivierte Stat-3-Phosphorylierung in der Leber von IRwb Mäusen zur Verminderung der Hyperglykämie führt. Des Weiteren weist die Deletion des IGF-1 Rezeptorgens im zentralen Nervensystem auf eine relevante Rolle der IGF-1 Signaltransduktion bei der Bildung räumlicher Erinnerungen hin und liefert einen neuen potenziellen Ansatz für die Behandlung von Angstzuständen. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Koch, Linda linda.koch@uni-koeln.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-24044
Date:	2008
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institute for Genetics
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Insulin , Igf-1 , Diabetes , Knockout German Insulin , Igf-1 , Diabetes , Knockout English
Date of oral exam:	5 February 2008
Referee:	Name Academic Title Brüning, Jens C. Prof. Dr. med.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/2404