Exosomal derived HLA-B-Associated Transcript-3 is a ligand for NKp30 and regulates Natural Killer Function in Innate and Adaptive Immune Responses

Simhadri, Venkateswara Rao (2008). Exosomal derived HLA-B-Associated Transcript-3 is a ligand for NKp30 and regulates Natural Killer Function in Innate and Adaptive Immune Responses. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Natural Killer cells are key effector cells of the innate immune system. They were originally described as the first line of defense against infections and tumor cells that secrete cytokines and kill target cells without prior antigen stimulation. Emerging evidence reveals that NK cell activation is a more complex process and includes priming of NK cells that in turn shape the adaptive immune response mainly by interacting with dendritic cells. The activity of NK-cells is mainly mediated through their wide variety of receptors, activating and inhibitory in function. Among the versatile receptors present on NK cells, the activating receptor NCR3, NKp30 is a major receptor involved in both direct killing of target cells and mutual NK and dendritic cell activation. However, the cellular ligands on tumor-transformed cells and DCs have remained elusive. This study identifies HLA-B-associated transcript 3 (BAT3), as a tumor-associated cellular ligand for NKp30 and moreover it is shown that BAT3 is expressed in immature dendritic cells and released as exosomes into the extracellular environment. Further it demonstrates that BAT3 is expressed on the surface of exosomes either derived from tumor cells or iDCs activate NK cells resulting in a strong release of major cytokines (TNFα and IFNγ) and enhanced cytotoxicity. Moreover, BAT3 regulates the NK cell-mediated cytotoxicity against iDCs. Thus, a novel concept is proposed for target cell recognition by NK cells beyond "missing-self" and "induced-self", mediated through extracellular factors. These factors may be derived from the target cells as well from the accessory cells. Moreover, these data also suggest that the reciprocal activation of NK cells and iDCs is partly due to BAT3 presenting exosomes independent from direct cell contacts.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

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Abstract

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Natürliche Killerzellen sind wichtige Effektorzellen des angeborenen Immunsystems. Lange Zeit wurde angenommen, dass NK-Zellen virusinfizierte oder transformierte Zielzellen direkt und ohne vorherige aktivierung abtöten können. Aktuelle Befunde zeigen hingegen, dass die aktivierung von NK Zellen ein komplexer Vorgang ist, der durch das Zusammenspiel von inhibitorischen und aktivierenden Signalen über korrespondierende NK-Rezeptoren gesteuert wird. Ihrerseits beeinflussen NK-Zellen die erworbene Immunantwort, indem sie mit dendritischen Zellen interagieren und diese stimulieren (reciprocal priming). Unter den regulatorischen Oberflächen-Rezeptoren von NK-Zellen spielt der aktivierende Rezeptor NCR3 (NKp30) eine besondere Rolle, da NKp30 sowohl für die Lyse von Zielzellen als auch für die Interaktion mit unreifen dendritischen Zellen (iDCs) verantwortlich ist. Die NKp30-vermittelte Interaktion mit iDCs kann entweder zum Abtöten der iDCs oder zur gegenseitigen Aktivierung führen., Letztere bewirkt die Reifung der iDCs zu antigen-präsentierenden "mature DCs" (mDCs). Bis dato waren jedoch zelluläre Liganden des NKp30 Rezeptors unbekannt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde gezeigt, dass HLA-B-associated transcript 3 (BAT3) ein funktioneller zellulärer Ligand für NKp30 ist, der von Tumorzellen und dendritischen Zellen exprimiert wird. BAT3 ist kein Oberflächenmolekül, sondern ein nukleärer Faktor, der jedoch nach Induktion durch Stresssignale wie Hitzeschock sekretiert wird. Die Sekretion erfolgt in Exosomen. BAT3 ist auf der Oberfläche der Exosomen exprimiert und die Bindung an NKp30 ist nachweisbar. Die Exosomen aktivieren NK-Zellen via BAT3/NKp30 und führen so zur Sekretion von IFN-γ, TNF-α und einer erhöhten Zytotoxizität. Diese neue Form der Regulation der Interaktion von Ligand und Rezeptor führt zu einem erweiterten Konzept der Zielzellerkennung durch NK-Zellen. In Anlehnung an die "missing-self" und "induced-self" Modelle, kann dieser Mechanismus als "danger induced recognition" bezeichnet werden. Dieses Modell beschreibt, dass NK-Zellen ihre Zielzellen (Tumorzellen, iDCs) ohne direkten Zell-Zellkontakt, über einen extrazellulären Faktor, der in Antwort auf Stresssignale abgegeben wird, erkennen.

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