Organocatalytic Asymmetric Biomimetic Transfer Hydrogenations of Olefins. New catalytic routes to saturated beta-branched ketones, beta,beta-disubstituted nitroalkanes as well as beta-nitroesters as precursors of beta-amino acids

Martin, Nolwenn J. A. (2009). Organocatalytic Asymmetric Biomimetic Transfer Hydrogenations of Olefins. New catalytic routes to saturated beta-branched ketones, beta,beta-disubstituted nitroalkanes as well as beta-nitroesters as precursors of beta-amino acids. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Abstract

This work describes the successful development of highly efficient and enantioselective organocatalytic approaches to the synthesis of chiral b-substituted ketones, b,b-disubstituted nitroalkanes as well as b-nitroesters. The latter could be efficiently converted to the corresponding b2-amino acids. Inspired by the in vivo enzymatic conjugate reductions with NAD(P)H cofactors, we established biomimetic transfer hydrogenations, for which dihydropyridines and organocatalysts were employed as NAD(P)H and enzyme analogues, respectively. The asymmetric conjugate reduction of enones was achieved via iminium catalysis using a salt composed of a protonated valine tert-butyl ester and a chiral BINOL phosphate counteranion. The process was particularly well-suited for cyclic a,b-unsaturated ketones. Acyclic enones could also be successfully used, although yielding the products with slightly lower enantioselectivities. A Jacobsen-type thiourea efficiently catalyzed the transfer hydrogenation of b,b-disubstituted nitroalkenes via hydrogen bonding catalysis. The reaction had a broad substrate scope and a number of aromatic and aliphatic nitroalkenes could be utilized. Moreover, we successfully established a concise new strategy to enantioenriched b2-amino acids. The key step in this process was a highly enantioselective and efficient thiourea-catalyzed conjugate reduction of b-nitroacrylates to the saturated analogues. The nitroesters were then easily and efficiently converted into the corresponding b2-amino acids. In addition, a convenient synthesis of the required b-nitroacrylates via a Henry reaction-dehydration process was developed.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Translated abstract:

Abstract

Language

Diese Arbeit beschreibt die erfolgreiche Entwicklung hocheffizienter and enantioselektiver organokatalytischer Verfahren zur Synthese chiraler b-substituierter Ketone, b,b-disubstituierter Nitroalkane sowie b-Nitroester. Die letzteren konnten direkt zu den entsprechenden b2-Aminosäuren umgesetzt werden. In Anlehnung an die enzymatischen konjugierten Reduktionen mit dem NAD(P)H-Cofaktor in vivo wurden biomimetische Transferhydrierungen unter Verwendung von Dihydropyridinen und Organokatalysatoren als NAD(P)H- und Enzymanaloga entwickelt. Die asymmetrische konjugierte Reduktion a,b-ungesättigter Ketone wurde mit Hilfe von Iminiumkatalyse unter Einsatz eines Salzes des protonierten Valin-tert-butylesters in Kombination mit einem chiralen BINOL-phosphat-Gegenion erreicht. Diese Methode erwies sich für zyklische Ketone als besonders geeignet. Auch azyklische a,b-ungesättigte Ketone konnten erfolgreich verwendet werden, aber lieferten die Produkte mit leicht geringeren Enantioselektivitäten. Ein Jacobsen-artiges Thioharnstoffderivat katalysierte die Transferhydrierung b,b-disubstituierter Nitroalkene über die Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen. Eine Vielzahl aromatischer und aliphatischer Substrate wurde mit hohen Ausbeuten und Enantioselektivitäten zu den entsprechenden Nitroalkanen reduziert. Außerdem wurde eine neue Strategie für den schnellen Zugang zur enantiomerenangereicherten b2-Aminosäuren erfolgreich entwickelt. Den zentralen Schritt dieses Prozesses stellte eine hochenantioselektive und vielseitige Thioharnstoff-katalysierte konjugierte Reduktion von b-Nitroacrylaten dar. Die erhaltenen b-Nitroester konnten anschließend leicht zu den entsprechenden b2-Aminosäuren umgesetzt werden. Zusätzlich wurde eine praktische Methode zur Herstellung der b-Nitroacrylate über eine Henry-Reaktion gefolgt von einer Dehydrierung entwickelt.

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