The impact of myeloid cell-restricted insulin receptor deficiency on obesity-induced insulin resistance

Mauer, Jan (2008). The impact of myeloid cell-restricted insulin receptor deficiency on obesity-induced insulin resistance. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Abstract

A major component of obesity-related insulin resistance is the establishment of a chronic inflammatory state with invasion of white adipose tissue by mononuclear cells. This results in release of pro-inflammatory cytokines, which in turn leads to insulin resistance in target tissues such as skeletal muscle and liver. To determine the role of insulin action in macrophages and monocytes in obesity-associated insulin resistance, we have conditionally inactivated the insulin receptor (IR) gene in myeloid cells of mice (IRΔmyel mice). While these animals exhibit unaltered glucose metabolism on a normal diet, they are protected from the development of obesity-associated insulin resistance upon high fat feeding. Euglycemic-hyperinsulinemic clamp studies demonstrate that this results from decreased basal hepatic glucose production and from increased insulin-stimulated glucose disposal in skeletal muscle. Furthermore, IRΔmyel mice exhibit decreased concentration of circulating tumor necrosis factor (TNF) α and reduced c-jun N-terminal kinase (JNK) activity in skeletal muscle, reflecting a drastic reduction of the chronic and systemic lowgrade inflammatory state associated with obesity. This arises from reduced inflammatory recruitment of macrophages to white adipose tissue. Cell-autonomously, insulin receptordeficient macrophages are prone to lipid-induced apoptosis and exhibit reduced proinflammatory gene transcription. Additionally, these cells show a pronounced impairment of lipid-induced matrix metalloproteinase (MMP) 9 expression and decreased motility in response to macrophage chemoattractant protein (MCP) 1. These data indicate that insulin action in myeloid cells plays an unexpected, critical role in the regulation of macrophage invasion into white adipose tissue and the development of obesity-associated insulin resistance.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Translated title:

Title	Language
Der Effekt einer, auf myeloide Zellen beschränkten, Insulinrezeptor Defizienz auf Adipositas induzierte Insulinresistenz	German

Translated abstract:

Abstract

Language

Ein wichtiges Merkmal der Adipositas-assoziierten Insulinresistenz ist die Etablierung einer niedriggradigen aber chronischen Entzündung im Körper. Dieser Entzündungsprozess wird von einer Infiltration des weissen Fettgewebes durch Makrophagen begleitet. Das Resultat dieser Infiltration ist die lokale Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine, die dann in die Blutbahn gelangen und eine Insulinresistenz in wichtigen Zielorganen der Insulinwirkung, u.a. Skelettmuskulatur und Leber, verursachen. Um die Rolle der Insulinwirkung auf Makrophagen und Monozyten im Zusammenhang mit der Adipositas-assoziierten Insulinresistenz zu untersuchen, haben wir das Insulinrezeptor (IR) Gen in myeloiden Zellen von Mäusen konditional inaktiviert (IRmyel). Während diese Tiere unter Einfluss von Normaldiät einen unveränderten Glukosemetabolismus aufweisen, sind sie vor den verheerenden Konsequenzen einer fettreichen Diät auf die Insulinsensitivität geschützt. Dies ist auf eine verminderte basale, hepatische Glukoseproduktion und eine erhöhte, insulinstimulierte Glukoseaufnahme der Skelettmuskulatur zurückzuführen, was durch euglykämische, hyperinsulinämische Clamp Analyse demonstriert wurde. Darüberhinaus zeigen adipöse IRmyel Mäuse reduzierte Tumor Nekrose Faktor (TNF) α Konzentrationen im Blut und verminderte Aktivität der cjun N-terminalen Kinase (JNK) im Skelettmuskel, was eine drastische Reduktion der Adipositas-assoziierten, chronischen Entzünding reflektiert. Dies resultiert aus einer verminderten inflammatorischen Rekrutierung von Makrophagen in das weisse Fettgewebe. Auf zellautonomer Ebene bewirkt das Fehlen des Insulinrezeptors in Makrophagen eine erhöhte Anfälligkeit für lipidinduzierte Apoptose und eine reduzierte proinflammatorische Gentranskription. Zusätzlich zeigen diese Zellen eine deutliche Beeinträchtigung der lipidinduzierten Expression von Matrix Metalloproteinase (MMP) 9 und eine verminderte Motilität in Reaktion auf Makrophagen Chemoattractant Protein (MCP) 1. Diese Daten belegen, dass Insulin eine entscheidende und kritische Rolle in der Regulation der Infiltration von Makrophagen in das weisse Fettgewebe und der Entwicklung einer Adipositas-assoziierten Insulinresistenz spielen.

German

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