The Role of Tumor Necrosis Factor Receptor Super-Family Member CD30 and its Cognate Ligand CD30L for the Interplay of Immune Effector Cells

Vijaya Lakshmi, Simhadri (2009). The Role of Tumor Necrosis Factor Receptor Super-Family Member CD30 and its Cognate Ligand CD30L for the Interplay of Immune Effector Cells. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

Preview

PDF
Simhadri_Vijaya.pdf
Download (4MB)

Abstract

CD30 and CD30 ligand (CD30L) are cell surface glycoproteins of the tumor necrosis factor receptor (TNFR) and the tumor necrosis factor receptor ligand super-family, respectively. CD30 was originally identified as the lymphoid activation antigen (Ki-1) in Hodgkin Lymphoma (HL) patients and the serum level of the soluble shed receptor is considered as a prognostic marker. The role of the CD30-CD30L interaction for inflammatory processes has been observed in several models. However, the participating cells and the molecular mechanisms of the cross-talk are not well understood. In particular, data on the expression and function of both membrane proteins in innate immune cells such as granulocytes, natural killer (NK) cells and dendritic cells (DCs) are incomplete and discussed controversially. This study demonstrates that immature DCs (iDCs) and granulocytes express CD30L. Moreover, the physiological function of CD30L on iDCs is shown: in vitro the engagement of the membrane-anchored molecule using immobilized CD30 caused reverse signaling leading to iDC maturation. The CD30-maturated DCs were functional, since they were able to directly cause polarization and proliferation of allogenic T cells. Furthermore, the engagement of CD30L induced the generation of reactive oxygen species (ROS) and activation of the MAP-kinase pathway in iDCs, consequently leading to a specific release of pro-inflammatory cytokines. The stimulation of NK cells and iDCs in the early phase of an immune response is dependent on the reciprocal activation of both cell types. Here, it was demonstrated that activated CD30 receptor-expressing NK cells promoted iDC maturation and this was inhibited upon abrogation of the CD30-CD30L interaction. Thus, CD30-positive NK cells might be the cell type that engages CD30L on iDCs to initiate the immune response. In contrast, stimulation of iDCs with soluble CD30 (sCD30) did not promote iDC maturation but induced the release of the anti-proinflammatory cytokine IL-10. Interestingly, sCD30 triggers also the migration capacity of CD30L-expressing granulocytes and the release of IL-8. This indicates a broader immunomodulatory effect and suggests a pro-angiogeneic role for sCD30. In conclusion, both membrane-anchored CD30 and sCD30 are effective immune regulators. Whereas cell contact-dependent CD30-CD30L interaction might support acute inflammation through NK-DC cross-talk, sCD30 rather plays a role in chronic inflammation through IL-8 release and mobilization of granulocytes.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Translated abstract:

Abstract

Language

Der CD30 Rezeptor und der korrespondierende Ligand (CD30L) sind membranständige Glykoproteine der tumor necrosis factor receptor (TNFR) beziehungsweise der tumor necrosis factor receptor ligand Superfamilie. CD30 wurde ursprünglich als lymphoid activation antigen (Ki-1) in Hodgkin Lymphom (HL) Patienten identifiziert. Der Serumspiegel des löslichen Rezeptors, der von der Zelloberfläche nach proteolytischer Spaltung freigesetzt wird, gilt als prognostischer Marker bei Patienten mit HL. Die Rolle der CD30-CD30L Interaktion für inflammatorische Prozesse ist in verschiedenen Modellen beobachtet worden, wobei die molekularen Grundlagen vielfach noch nicht gut verstanden sind. So sind Daten zur Expression und Funktion von CD3 0/CD30L auf Zellen des angeborenen Immunsystems wie Granulozyten, Natürlichen Killer (NK)-Zellen und dendritischen Zellen unvollständig und zum Teil widersprüchlich. Im Rahmen dieser Arbeit wird gezeigt, dass unreife dendritische Zellen (iDCs) und Granulozyten CD30L exprimieren. Die Aktivierung von CD30L auf iDCs mit immobilisiertem CD30 Rezeptor führt zur Reifung der iDCs und zur Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine. CD30-stimulierte DCs sind wie professionelle antigenpräsentierende Zellen in der Lage, eine Polarisation und Proliferation von T-Zellen auszulösen. Es wurde nachgewiesen, dass die Aktivierung von CD30L zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies führt (ROS) und den MAP-Kinase Signalweg und die Zytokin-Ausschüttung aktiviert. Die Reifung von NK Zellen und iDCs in der frühen Phase der Immunantwort beruht auf der gegenseitigen Aktivierung beider Zelltypen. In diesem Zusammenhang wurde gezeigt, dass CD30 Rezeptor exprimierende NK Zellen die Reifung von iDCS in einer CD30-CD30L abhängigen Weise unterstützen. Somit könnten CD30-positive NK Zellen für die CD30L-vermittelte Reifung von iDCs in der frühen Phase der Immunantwort verantwortlich sein. Der lösliche CD30 Rezeptor stimuliert im Gegensatz zum membranständigen oder zum immobilisierten Rezeptor die Reifung von iDCs nicht. Werden jedoch CD30L-exprimierende Granulozyten mit dem löslichen CD30 Rezeptor inkubiert, so führt dies zur Aktivierung ihrer Migration und zur Sekretion des pro-angionetischen Faktors IL-8. Die Daten belegen, dass CD30 und CD30L wichtige immun-regulatorische Faktoren für Immunzellen des angeborenen Immunsystems sind. So wird diskutiert, dass die Zell-Zell Kontakt vermittelte CD30-CD30L Interaktion die akute inflammatorische Immunantwort über die Steuerung der NK-DC Kommunikation beeinflusst. Der lösliche CD30 Rezeptor spielt hingegen eher bei der chronischen Entzündung über die Mobilisierung von Granulozyten und die IL-8 Sekretion eine wichtige Rolle.

German

Creators: