Universität zu Köln

Ederer, Claudia (2009). CCR7 negative T-Zellen benötigen CD28-OX40 Kostimulation für die Immunrezeptor-vermittelte Tumorlyse. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Adoptiver Transfer ex vivo aktivierter und expandierter autologer Tumor-reaktiver T-Zellen ist gegenwärtig eine der leistungsfähigsten immuntherapeutischen Strategien, mit der objektive Therapieerfolge in Patienten mit metastasierenden Tumoren erzielt werden können. Allerdings ist die Effektivität der adoptiven Immuntherapie häufig eingeschränkt durch das Unvermögen der ex vivo expandierten Zellen in vivo zu persistieren. Während die modulare Komposition chimärer Immunrezeptoren, die verwendet werden um Effektorzellen Spezifität für den Tumor zu verleihen, immer weiter optimiert wird, ist bisher nur wenig über die für die Immuntherapie am besten geeignete Effektorzellpopulation bekannt. Da der CC-Chemokinrezeptor 7 (CCR7) die molekulare Basis für die Auswanderung von T-Zellen aus peripheren Geweben bildet, haben wir untersucht, ob durch die Verwendung CCR7 negativer T-Zellen aufgrund ihrer gesteigerten Persistenz in peripheren Tumorläsionen eine höhere Effektivität adoptiv transferierter T-Zellen erzielt werden kann. CCR7 negative T-Zellen verfügen über zahlreiche Eigenschaften, die sie als vielversprechende Kandidaten für einen zytolytischen T-Zell-Angriff auszeichnen. Dazu zählt die Expression großer Mengen zytolytischer Effektormoleküle, erhöhte IFN-gamma Sekretion in Folge der Stimulation durch Immunrezeptoren, wodurch eine anti-Tumor Immunantwort durch Rekrutierung von Makrophagen verstärkt werden kann, sowie schwache IL-2 Sekretion, welche das Überleben der Effektorzellen durch die Abwesenheit stimulativer Bedingungen für regulatorische T-Zellen begünstigt. Genetisch modifizierte, Antigen-spezifische CCR7 negative T-Zellen werden in vitro besser durch Immunrezeptor-vermittelte Signalgebung zur Lyse von Tumorzellen aktiviert als CCR7 positive T-Zellen. Allerdings zeichnen sich CCR7 negative T-Zellen, wie beispielsweise späte Effektor T-Zellen, Effektor-Gedächtnis T-Zellen und terminal differenzierte T-Zellen durch eine erhöhte Anfälligkeit für den Aktivierungs-induzierten Zelltod (AICD) aus. Rezeptor-vermittelte Kostimulation mit CD28-CD3zeta-OX40, nicht jedoch mit nur CD28-CD3zeta verhindert die Apoptose von CCR7 negativen T-Zellen durch erhöhte Expression von Bcl-2. Infolgedessen lysierten CD28-OX40 kostimulierte CCR7 negative T-Zellen etablierte Tumore in vivo effektiver als CCR7 positive T-Zellen. Diese Ergebnisse machen deutlich, dass, im Gegensatz zu aktuellen Strategien, der Einsatz CCR7 negativer T-Zellen für die adoptive Immuntherapie zu besserer anti-Tumor Aktivität in vivo führt, vorausgesetzt, dass die Effektorzellen durch CD28-CD3zeta-OX40 stimuliert werden.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language CCR7 negative T cells require CD28-OX40 costimulation for immunoreceptor mediated tumorlysis English
Translated abstract:	Abstract Language Adoptive administration of ex vivo activated and expanded autologous tumor-reactive T cells is currently one of the most powerful immunotherapeutic strategies that can induce objective clinical responses in patients with metastatic tumors. However, the efficacy of adoptive immunotherapy is often limited by the failure of ex vivo expanded T cells to persist in vivo. While recombinant single chain T cell receptors to graft tumor-specificity to effector cells get more and more improved, little progress has been made in identifying the effector cell population that performs best in redirected tumor cell elimination. Since CCR7 is a critical signal that determines T cell exit from peripheral tissues, we have explored whether CCR7 negative T cells display enhanced efficacy in redirected immunotherapy due to their maintenance at the tumor site. CCR7 negative T cells in comparison to CCR7 positive T cells exhibit a number of properties which make them favorable candidates for a cytolytic T cell attack. These include the expression of large numbers of cytolytic effector molecules, the secretion of high amounts of IFN-gamma upon stimulation via the recombinant immunoreceptor, which may enhance anti-tumor immune response by attracting macrophages, and the secretion of reduced amounts of IL-2, which avoids stimulation of regulatory T cells. Redirected CCR7 negative T cells are more efficiently activated in vitro to lyse tumor cells than CCR7 positive T cells. However, CCR7 negative T cells, which include late effector, effector memory and terminally differentiated T cells, are prone to activation-induced cell death (AICD). Receptor-triggered CD28-CD3zeta-OX40 stimulation, but not CD28-CD3zeta stimulation, prevents apoptosis of CCR7 negative T cells by Bcl-2 upregulation. Consequently, CCR7 negative T cells redirected by a combined CD28-CD3zeta-OX40 immunoreceptor performed superior in specific lysis of established tumors in vivo compared to CCR7 positive T cells. These results suggest that, in contrast to current strategies, redirecting CCR7 negative T cells for adoptive therapy provides effector cells with superior anti-tumor activities in vivo if stimulated by combined CD28-CD3zeta-OX40 cosignaling. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Ederer, Claudia cl.ederer@gmx.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-27850
Date:	2009
Language:	German
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institute for Genetics
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language CCR7 , adoptive Immuntherapie , Immunrezeptoren , Effektorpopulation German CCR7 , adoptive immunotherapy , redirected T cells , immunoreceptor , effectorcell population English
Date of oral exam:	21 June 2009
Referee:	Name Academic Title Langer, Thomas Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/2785