Genetic Microdissection of Insulin Action on Neurocircuits in Control of Glucose and Energy Homeostasis

Könner, Anne Christine (2009). Genetic Microdissection of Insulin Action on Neurocircuits in Control of Glucose and Energy Homeostasis. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Abstract

The finding that peripheral hormones, such as insulin and leptin directly can communicate to the hypothalamus to control energy homeostasis and glucose metabolism has set the ground for detailed understanding of the neuronal circuitry underlying the control of body weight homeostasis. Recent studies have implicated that insulin-stimulated activation of phosphatidylinositol 3 kinase signaling and the regulation of ATP-dependent potassium (KATP) channels in the hypothalamus is involved in the control of peripheral glucose metabolism. However, these experiments leave open the question of which specific neurons in these areas of the brain are responsible for mediating insulin's effect. Here, mouse models with specific inactivation of the insulin receptor in either anorexigenic proopiomelanocortin (POMC)- or orexigenic agouti-related peptide (AgRP)-expressing neurons of the arcuate nucleus of the hypothalamus are described. While neither POMC- nor AgRP-restricted insulin receptor knockout mice exhibited altered energy homeostasis, insulin failed to normally suppress hepatic glucose production during euglycemic-hyperinsulinemic clamps in mice with an insulin receptor knockout specifically in AgRP neurons. These mice exhibited reduced insulin-stimulated hepatic interleukin-6 expression and increased hepatic expression of glucose-6-phosphatase. Additionally, insulin treatment resulted in membrane hyperpolarization and a decrease in action-potential frequency in identified hypothalamic AgRP neurons and this effect involved the activation of KATP channels, indicating that the same mechanism by which insulin acts in POMC cells also holds true for AgRP neurons. Taken together, these results directly demonstrate that insulin action in POMC and AgRP cells is not required for steady state regulation of food intake and body weight. However, insulin action specifically in AgRP-expressing neurons does play a critical role in controlling hepatic glucose production, raising the possibility that dysregulation of the insulin-AgRP pathway may contribute to the development of type 2 diabetes mellitus. Furthermore, there is much evidence that this basic homeostatic type of regulation of energy homeostasis by the hypothalamus relies on a complex intra-hypothalamic neuronal circuitry but also can be overruled by higher brain functions influenced by the addictive value of palatable food as well as its visual and gustatory aspects. Here, analysis of mice with specific inactivation of the insulin receptor in dopaminergic cells revealed an important new role for insulin signaling in these cells in regulation of food intake and energy homeostasis.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Translated abstract:

Abstract

Language

Die Erkenntnis, dass periphere Signalmoleküle, wie Insulin und Leptin, dem Gehirn den Energiestatus des Körpers übermitteln können und somit die Energiehomöostase und den Glukosestoffwechsel beeinflussen, legte den Grundstein für ein detaillierteres Verständnis der an dieser Übermittlung beteiligten Neuronenpopulationen. Untersuchungen der letzten Jahre konnten zeigen, dass die Insulin-vermittelte Aktivierung der Phosphatidyl-Inositol 3 Kinase und die Stimulation ATP-sensitiver Kaliumkanäle (KATP Kanäle) im Hypothalamus an der Regulation des peripheren Glukosestoffwechsels beteiligt sind. Jedoch konnten diese Studien nicht die genaue Identität der beteiligten Neuronenpopulationen klären. Hier werden zwei Mausmodelle mit einer spezifischen Inaktivierung des Insulinrezeptors in anorexigenen Proopiomelanocortin (POMC)- und in orexigenen Agouti-Related Peptide (AgRP)-exprimierenden Neuronen beschrieben. Während weder Mäuse mit einer Inaktivierung des Insulinrezeptors in POMC- oder AgRP-Neuronen Veränderungen in der Energiehomöostase aufwiesen, war eine normale Supprimierung der hepatischen Glukoseproduktion während einer Euglykämischen-Hyperinsulinämischen Clamp-Untersuchung in Mäusen mit einer Insulinrezeptor-Inaktivierung in AgRP-Neuronen nicht mehr möglich. Weiterhin zeigte sich bei diesen Tieren eine reduzierte Insulin-stimulierte Expression von Interleukin-6 und eine erhöhte Expression des Enzyms Glukose-6-Phosphatase in der Leber. Zusätzlich wird hier gezeigt, dass Insulin zu einer Hyperpolarisierung und einer reduzierten Feuerrate in identifizierten AgRP-Neuronen führt; vermittelt durch die Aktivierung von KATP Kanälen. Somit konnten Ergebnisse aus elektrophysiologischen Studien mit POMC-Zellen auch für AgRP-Neurone bestätigt werden. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass die Insulinwirkung in POMC- und AgRP-Zellen nicht für eine normale Regulation von Nahrungsaufnahme und Körpergewicht von Bedeutung ist. Jedoch ist die Insulinwirkung in AgRP-Zellen von entscheidender Bedeutung in der Regulation der hepatischen Glukoseproduktion. Störungen des Insulinsignalwegs in AgRP-Neuronen könnten daher an der Entstehung des Diabetes Mellitus Typ 2 beteiligt sein. Weiterhin gibt es vermehrt Hinweise darauf, dass die Regulation der Energiehomöostase über Neurone im Hypothalamus durch höhere Hirnfunktionen und die suchterzeugende Wirkung von wohlschmeckender Nahrung beeinflusst werden kann. Hier zeigte die Analyse von Mäusen mit einer Inaktivierung des Insulinrezeptors in dopaminergen Zellen, dass dem Insulinsignalweg in diesen Zellen eine wesentliche Bedeutung in der Regulation der Nahrungsaufnahme und Energiehomöostase zukommt.

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