Universität zu Köln

Römer, Frank (2010). Molekulardynamische Studien zur Partikelbildung von pharmazeutischen Wirkstoffen mit dem RESS-Verfahren. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Mit der hier neu entwickelten Methode zur molekulardynamischen (MD) Simulation der schnellen Expansion einer überkritischen Lösung (engl. rapid expansion of a supercritical solution = RESS) wurde die Partikelbildung von Naphthalin und Naproxen aus der CO2-Lösung untersucht. Hierfür wurde für das Naproxen ein neues geeignetes Potentialmodell entwickelt und charakterisiert. Die neu entwickelte Simulationsmethode liefert bei der Wahl der richtigen Expansionsgeschwindigkeit einen Expansionspfad, der die Adiabate aus Zustandsgleichungen gut wiedergibt. Ein Vergleich mit Fluiddynamik-Modellen des RESS-Prozesses zeigt ebenfalls eine gute Übereinstimmung. Die Methode weist eine gute Reproduzierbarkeit und nur einen geringen Größeneffekt auf. Die verwendeten Potentialmodelle sind durch die Simulation von Flüssigkeitsfilmen hinsichtlich ihrer Eigenschaften hin untersucht worden. Es konnte gezeigt werden, daß alle verwendeten Potentialmodelle die experimentellen Werte bzw. die Berechnungen aus Zustandsgleichungen im Hinblick auf die zu untersuchenden Größen gut reproduzieren. Durch die Simulation von Argon-Filmen in einem weiten Größenordnungsbereich konnte gezeigt werden, daß nur der Druck der Flüssigkeitsspinodale einen, durch die Kapillarwellen bedingten, signifikanten Größeneffekt aufweist. Bei der Expansion der Lösung fällt die Löslichkeit drastisch ab und das Naphthalin bzw. Naproxen fällt aus. Die frei werdende Kondensationswärme wird durch den Joule-Thomson-Effekt des Lösungsmittels CO2 überkompensiert, so daß kein MD-Thermostat zur Anwendung kommt. Es wurden Lösungen mit unterschiedlichen Startbedingungen expandiert und hinsichtlich der Keimbildung und des Partikelwachstums untersucht. Es wurden Übersättigungen von 10e1,6 bis 10e3,4 erreicht, und die Keimbildungsraten lagen bei 10e28 cm-3 s-1. Die klassische Keimbildungstheorie (CNT) sagt um viele Größenordnungen kleinere Keimbildungsraten voraus, wie dies schon bei vielen anderen Substanzen sowohl im Vergleich zum Experiment als auch zur Simulation beobachtet wurde. Durch die Reskalierung der CNT an die hier gewonnen Keimbildungsraten ist es möglich makroskopische Modellierungen des RESS-Verfahrens zu verbessern. Die abgekühlten Naproxen-Partikel aus den RESS-Simulationen wiesen, im Gegensatz zu den Naphthalin-Partikeln, eine andere Struktur auf als solche, die durch die Erstarrung kleiner Tröpfchen entstanden.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Molecular dynamics studies of the formation of pharmaceutical particles by RESS English
Translated abstract:	Abstract Language With a newly developed method the formation of naphthalene and naproxen particles by rapid expansion of a supercritical solution (RESS) is investigated by molecular dynamics (MD) simulations. In this work a new interaction potential model for naproxen is developed. The new simulation method allows expanding the system very close to the adiabatic curve obtained from reference equations of state, if an adequate expansion velocity is choosen. The expansion paths are also in a good agreement with paths calculated by continuum fluid dynamics simulation for the RESS process. The method shows a good reproducibility and only a small size effect. The properties of the employed potential models are investigated by simulations of liquid films. With regard to the investigated process the models well reproduce the experimental data, respectively those obtained from equation of state. Simulations of argon films over a range of 1.5 orders of magnitude in system size show that only the pressure of the liquid spinodal is affected significantly by the system size due to capillary waves. During the expansion the solubility decreases and naphthalene or naproxen particles precipitate. The heat of formation is more then compensated by the Joule-Thomson effect of the expanding solvent CO2. Therefore there is no artificial influence of a MD thermostat on the system. Expanding systems from different pre-expansion conditions were analysed according to the nucleation rates and the particle growth. The critical supersaturation is about 10e1.6 up to 10e3.4 and the nucleation rate is in the order of 10e28 cm-3 s-1 for both substances. The classical nucleation theory (CNT) predicts nucleation rates which are many orders of magnitude smaller. The underestimation of the nucleation rate is a typical behaviour of the CNT, and has already been observed for many substances in comparison to experimental and simulation results. Macroscopic models of the RESS process can be improved by rescaling the CNT using the nucleation rates obtained in this work. The annealed naproxen particles obtained in RESS simulations exhibit an\-other structure than particles which originate from solidification of liquid droplets. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Römer, Frank frank.roemer@uni-koeln.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-31147
Date:	2010
Language:	German
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Chemistry > Institute of Physical Chemistry
Subjects:	Chemistry and allied sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language molekulardynamischen Simulation RESS Naproxen CO2 German molecular-dynamics simulation RESS naproxen CO2 English
Date of oral exam:	15 April 2010
Referee:	Name Academic Title Kraska, Thomas Priv.-Doz. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/3114