Universität zu Köln

Koester, Janis ORCID: 0000-0002-5274-0591 (2020). Mechanisms of aging-mediated loss of stem cell potency through changes in niche architecture and chromatin accessibility. PhD thesis, Universität zu Köln.

Preview

PDF PhD_Thesis_JanisKoester.pdf Download (9MB) | Preview

Abstract

All multicellular organisms undergo a decline in tissue and organ function as they age. Loss in stem cell number or activity over time is one possible explanation for this decline. However, little is known about mechanisms leading to stem cell exhaustion in aged tissues. This study reveals a mechanism explaining stem cell exhaustion in the hair follicle. Genome-wide analyses revealed that aged hair follicle stem cells displayed widespread reduction of chromatin accessibility, specifically at crucial self-renewal and differentiation genes that were characterized by bivalent promoters occupied by both active and repressive chromatin marks. Aged hair follicle stem cells showed reduced self-renewing capacity and attenuated ability to activate the expression of these bivalent genes upon regeneration. These functional defects were niche-dependent as transplantation of aged hair follicle stem cells into synthetic niches restored stem cell functions and transcription of poised genes. Mechanistically, the old hair follicle stem cell niche displayed widespread alterations in extracellular matrix composition and mechanics, resulting in mechanical stress and concomitant transcriptional repression, shifting these bivalent promoters to a silenced state. Tuning tissue mechanics in vivo and in vitro recapitulated age-related stem cell changes implicating niche mechanics as a central regulator of chromatin state, which, when altered, leads to age-dependent stem cell exhaustion.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Alle mehrzelligen Organismen erleiden mit zunehmendem Alter einen Rückgang der Gewebe- und Organfunktionen. Eine mögliche Erklärung für diesen Rückgang ist der Verlust der Stammzellenzahl oder -aktivität im Laufe der Zeit. Über die Mechanismen, die zur Erschöpfung der Stammzellen in gealterten Geweben führen, ist jedoch wenig bekannt. Diese Studie enthüllt einen Mechanismus, der die Erschöpfung der Stammzellen im Haarfollikel erklärt. Genomweite Analysen ergaben, dass gealterte Haarfollikel-Stammzellen eine weit verbreitete Reduktion der Chromatinzugänglichkeit zeigten, insbesondere bei wichtigen Selbsterneuerungs- und Differenzierungsgenen. Diese waren durch bivalente Promotoren gekennzeichnet, die sowohl aktive als auch repressive Chromatinmarken haben. Gealterte Haarfollikel-Stammzellen zeigten bei der Regeneration eine verminderte Selbsterneuerung und eine abgeschwächte Expression der bivalenten Gene. Diese funktionellen Defekte waren nischenabhängig, da durch die Transplantation gealterter Haarfollikel-Stammzellen in synthetische Nischen die Stammzellfunktionen und die Transkription der bivalenten Gene wiederhergestellt wurden. Mechanistisch gesehen zeigte die alte Haarfollikel-Stammzellnische Veränderungen in der Zusammensetzung und Mechanik der extrazellulären Matrix, was zu mechanischem Stress und damit einhergehender Unterdrückung der Transkription führte und die bivalenten Promotoren in einen stillgelegten Zustand versetzte. Veränderung der Gewebemechanik, in vivo und in vitro, rekapitulierte altersbedingte Stammzellveränderungen. Wir zeigen somit, dass die Mechanik der Stammzellenniche ein zentraler Regulator des Chromatinzustands ist, der, wenn er verändert wird, zur Stammzellerschöpfung führt. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Koester, Janis janis.koester@gmail.com orcid.org/0000-0002-5274-0591 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-371095
Date:	2020
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Außeruniversitäre Forschungseinrichtungen > MPI for Biology of Ageing
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Stem cell UNSPECIFIED aging UNSPECIFIED hair UNSPECIFIED skin UNSPECIFIED cell biology UNSPECIFIED chromatin UNSPECIFIED bivalent promoters UNSPECIFIED hair follicle stem cells UNSPECIFIED stem cell niche UNSPECIFIED extracellular matrix UNSPECIFIED tissue mechanics UNSPECIFIED
Date of oral exam:	10 December 2020
Referee:	Name Academic Title Wickström, Sara Prof. Dr. Ulrich, Baumann Prof. Dr. Uhlirova, Mirka Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/37109