Braig, M., Paellmann, N., Preukschas, M., Steinemann, D., Hofmann, W., Gompf, A., Streichert, T., Braunschweig, T., Copland, M., Rudolph, K. L., Bokemeyer, C., Koschmieder, S., Schuppert, A., Balabanov, S. and Bruemmendorf, T. H. (2014). A 'telomere-associated secretory phenotype' cooperates with BCR-ABL to drive malignant proliferation of leukemic cells. Leukemia, 28 (10). S. 2028 - 2040. LONDON: NATURE PUBLISHING GROUP. ISSN 1476-5551
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Telomere biology is frequently associated with disease evolution in human cancer and dysfunctional telomeres have been demonstrated to contribute to genetic instability. In BCR-ABL(+) chronic myeloid leukemia (CML), accelerated telomere shortening has been shown to correlate with leukemia progression, risk score and response to treatment. Here, we demonstrate that proliferation of murine CML-like bone marrow cells strongly depends on telomere maintenance. CML-like cells of telomerase knockout mice with critically short telomeres (CML-iG4) are growth retarded and proliferation is terminally stalled by a robust senescent cell cycle arrest. In sharp contrast, CML-like cells with pre-shortened, but not critically short telomere lengths (CML-G2) grew most rapidly and were found to express a specific 'telomere-associated secretory phenotype', comprising secretion of chemokines, interleukins and other growth factors, thereby potentiating oncogene-driven growth. Moreover, conditioned supernatant of CML-G2 cells markedly enhanced proliferation of CML-WT and pre-senescent CML-iG4 cells. Strikingly, a similar inflammatory mRNA expression pattern was found with disease progression from chronic phase to accelerated phase in CML patients. These findings demonstrate that telomere-induced senescence needs to be bypassed by leukemic cells in order to progress to blast crisis and provide a novel mechanism by which telomere shortening may contribute to disease evolution in CML.
| Item Type: | Journal Article | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Creators: |
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| URN: | urn:nbn:de:hbz:38-426668 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| DOI: | 10.1038/leu.2014.95 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Journal or Publication Title: | Leukemia | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Volume: | 28 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Number: | 10 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Page Range: | S. 2028 - 2040 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Date: | 2014 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Publisher: | NATURE PUBLISHING GROUP | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Place of Publication: | LONDON | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ISSN: | 1476-5551 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Language: | English | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Faculty: | Unspecified | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Divisions: | Unspecified | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Subjects: | no entry | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Uncontrolled Keywords: |
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| URI: | http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/42666 |
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