Universität zu Köln

Vlantis, Katerina (2011). Function of constitutive IκB Kinase 2 activation in the intestinal epithelium of mice. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Die NF-κB Signalkaskade stellt eine Verbindung zwischen Entzündungsprozessen und Krebs dar. Der NF-κB Signalweg wird durch Stress-assoziierte Reize wie Pathogen-assoziierte Molekulare Muster (PAMPs), inflammatorische Zytokine und UV-Licht initiiert. Da die Aktivierung dieses Signalweges zur Expression von antiapoptotischen Molekülen, inflammatorischen Signalkomponenten, sowie antibakteriellen Peptiden führt, stellt NF-κB einen zentralen Regulator von entzündlichen Prozessen dar. Darüber hinaus weisen verschiedene Krebsarten eine erhöhte NF-κB Aktivität auf, die sich nicht nur auf Tumor-infiltrierende Immunzellen beschränkt,sondern auch in den Krebszellen selber aufzufinden ist. Es wird vermutet, dass die Wirkung von NF-κB in Tumorzellen den Zelltod verhindert und die Zellproliferation fördert. Dahingegen induziert NF-κB in Zellen des Immunsystems die Sekretion von Zytokinen und Wachstumsfaktoren, wodurch Tumorwachstum und Angiogenese gefördert werden. Allerdings ist bisher nicht geklärt worden, ob die Aktivierung von NF-κB die Entstehung von Tumoren durch zellinterne Tumor-fördernde Wirkungen in nicht transformierten Zellen zu initiieren vermag. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass die Expression einer konstitutiv aktiven Form der zur Aktivierung des kanonischen NF-κB Signalwegs notwendigen zentralen Kinase IKK2 (IKK2ca) in intestinalen Epithelzellen von Mäusen zu einer spontanen Entzündung sowohl des Dick- als auch des Dünndarms führte. Die konstitutive Aktivierung von IKK2/NF-κB im Darmepithel resultierte in einer Rekrutierung und Aktivierung von Immunzellen und Fibroblasten. Darüber hinaus erhöhte die Expression von IKK2ca im Darmepithel die Sensitivität gegenüber DSS-induzierter Colitis und steigerte die Tumorrate in chemisch- sowie Apc-Mutation-initiiertem Darmkrebs. Intestinale Epithelzellen, die konstitutiv aktive IKK2 exprimierten, zeigten eine erhöhte Proliferationsrate, eine Stabilisierung von β-catenin und eine verstärkte Transkription von Stammzell-assoziierten Faktoren. Hierbei ist zu betonen, dass die Expression von IKK2ca im Darmepithel von Mäusen zur spontanen Entwicklung von Colon- und Dünndarmtumoren führte. Die in dieser Dissertation vorgelegten Daten implizieren, dass die konstitutive Aktivierung von IKK2/NF-κB im Darmepithel ausreichend ist um sowohl durch zellinterne Faktoren, als auch durch die Erzeugung eines Tumor-förderlichen, entzündlichen Milieus, eine Tumorgenese nicht nur zu unterstützten, sondern auch zu induzieren.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language The NF-κB pathway has been proposed to provide a link between inflammation and carcinogenesis. NF-κB signalling is activated by various stress-associated stimuli such as pathogen associated molecular patterns (PAMPs), inflammatory cytokines and UV-light. Since NF-κB activation induces the expression of anti-apoptotic molecules, proinflammatory mediators and anti-microbial peptides, it is a central regulator of inflammatory processes. Moreover, various cancers exhibit increased activation of NF-κB, not only in tumour infiltrating immune cells, but also in cancer cells themselves. In tumour cells NF-κB is believed to act mainly to prevent tumour cell death and promote proliferation, whereas in immune cells NF-κB functions to induce secretion of cytokines and growth factors to sustain tumour growth and angiogenesis. However, so far it has not been addressed whether activation of NF-κB signalling is sufficient to initiate tumour development through cell-intrinsic tumourpromoting effects in pre-malignant cells. Here we show that expression of constitutively active IKK2, the central kinase inducing canonical NF-κB activation,specifically in intestinal epithelial cells of mice results in spontaneous inflammation of the colon and the small intestine. Constitutive activation of IKK2/NF-κB in the intestinal epithelium induced recruitment and activation of inflammatory cells and stromal fibroblasts. Furthermore, expression of IKK2ca in the intestinal epithelium rendered mice more susceptible to DSS-mediated colitis and strongly enhanced tumour development in chemically induced and Apc-mutation mediated tumourigenesis. IKK2ca-expressing IECs exhibited increased proliferative activity,stabilisation of β-catenin and elevated expression levels of stem cell associated factors. Importantly, expression of IKK2ca in intestinal epithelial cells was sufficient for spontaneous tumour development, both in the colon and the small intestine of aged mice.Therefore results presented in this thesis imply that constitutive activation of IKK2/NF-κB in the intestinal epithelium is sufficient to promote and induce intestinal tumourigenesis through cell-intrinsic mechanisms, as well as through creating a tumour-promoting, inflammatory microenvironment. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Vlantis, Katerina vlantisk@uni-koeln.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-44564
Date:	5 December 2011
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institute for Genetics
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language NF-κB, IKK2, intestinal epithelium, inflammation, cancer English
Date of oral exam:	28 January 2011
Referee:	Name Academic Title Pasparakis, Manolis Prof. Dr. Langer, Thomas Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/4456