Universität zu Köln

Moll, Lorna (2012). The role of FoxO1 in neurodegenerative diseases. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Clinical studies have shown that insulin receptor (IR) and the insulin-like growth factor(IGF)-1-receptor (IGF-1R) signaling are largely reduced in the brains of patients suffering from Alzheimer's disease (AD) and other neurodegenerative diseases. Whether the impaired IR/IGF-1R signaling is cause, consequence or even counterregulation to neurodegeneration and whether the accompanying changes in IR/IGF-1R mediated transcription are involved in the pathogenesis of AD is currently a matter of debate. Recent studies have shown that IGF-1 resistance induces Ab hyperaggregation leading to Ab-detoxification and rescues the increased mortality of APP (amyloid precursor protein) overexpressing mice. Since FoxO transcription factors are highly likely candidates to mediate these effects, two mouse strains have been established, one expressing a constitutively active FoxO1 mutant (FoxO1ADA), the other a dominant negative mutant FoxO1 (FoxO1DN). To analyse the role of FoxO1 mediated transcription for AD pathology Tg2576 mice overexpressing the human derived mutant APP form (APPsw) with a size of 695 amino acids were used. This APP variant harbours an amino acid substitution of Lys670 to Asn and Met671 to Leu, so called “swedish mutation” (APPsw) leading to an increased generation of Aβ. Mice expressing neuronspecifically the dominant negative (FoxO1DN) or the constitutive active form of FoxO1 (FoxO1ADA) were crossed with Tg2576 mice. The different genotypes (wild-type, FoxO1DN, Tg2576/FoxO1DN, FoxO1ADA, Tg2576/FoxO1ADA and Tg2576 mice) were used to analyse glucose metabolism, insulin and IGF-1 signaling, survival (Kaplan-Meier) and APP processing up to 60 weeks of age. Mice in Tg2576 background displayed unaltered glucose homeostasis. Furthermore, Kaplan-Meier analysis revealed no differences in survival of Tg2576/FoxO1DN female and male mice compared to Tg2576 mice. Surprisingly, Tg2576/FoxO1ADA female mice showed an increase of premature death in comparison with Tg2576 female mice without reaching statistical significance. Interestingly Tg2576/FoxO1ADA male mice did not live longer than 16 weeks. Additionally, western blot analysis from brain lysates of the different genotypes did not reveal alteration of the IR/IGF- 1R signaling pathway. Processing of APP in Tg2576/FoxO1DN and Tg2576/FoxO1ADA mice was unchanged compared to Tg2576 mice. The level of a/bCTFs as well as Ab40 and Ab42 burden revealed no differences in the genotypes with AD background. Furthermore, accumulation of Ab oligomers was not influenced by FoxO1 mediated transcription. The results of the current study exclude FoxO1 mediated transcription as the underlying mechanism of the beneficial effects of IGF-1 resistance on AD pathology in Tg2576 mice.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Die Rolle von FoxO1 in neurodegenerativen Erkrankungen UNSPECIFIED
Translated abstract:	Abstract Language Klinische Studien zeigen, dass der Insulin Rezeptor (IR) und Insulin-like growth factor(IGF)-1-Rezeptor Signalweg in Gehirnen von Patienten, die an Alzheimer oder anderen neurodegenerativen Erkrankungen leiden, stark verringert ist. Ob diese Veränderung im Signalweg Ursache, Konsequenz oder eine Gegenregulation zur Neurodegeneration ist und ob die begleitenden Unterschiede von IR/IGF-1R vermittelter Transkription in der Pathogenese von Alzheimer involviert sind, wird zurzeit diskutiert. Neueste Studien zeigen, dass IGF-1 Resistenz eine Hyperaggregation von Aβ induziert, die zur Entgiftung von Aβ führt und den vorzeitigen Tod von APP (amyloid precursor protein) überexpremierenden Mäusen verhindert. Da FoxO Transkriptionsfaktoren favorisierte Kandidaten darstellen, die diesen Effekt vermitteln könnten, wurden 2 verschiedene Mauslinien generiert, eine exprimiert die konstitutiv aktive FoxO1 Mutation (FoxO1ADA) und die andere die dominant negative Mutation von FoxO1 (FoxO1DN). Um die Rolle von FoxO1 vermittelter Transkription für die Pathogenese von Alzheimer zu analysieren, wurden Tg2576 Mäuse, welche eine humane APP Mutante (APPsw) mit der Göße von 695 Aminosäuren exprimieren, verwendet. Diese APP Variante trägt einen Aminosäureaustausch von Lys670 zu Asn und Met671 zu Leu, welcher die schwedische Mutation (APPsw) genannt wird und zu einer erhöhten Aβ Akkumulation führt. Mäuse, welche Neuronen-spezifisch die dominant negative (FoxO1DN) oder die konstitutiv aktive Form (FoxO1ADA) exprimieren, wurden mit Tg2576 Mäusen verpaart. Die entstehenden Genotypen (Wildtyp, FoxO1DN, Tg2576/FoxO1DN, FoxO1ADA, Tg2576/FoxO1ADA und Tg2576) wurden bezüglich des Glukose Metabolismus, des Insulin und IGF-1 Signalwegs, des Überlebens (Kaplan-Meier) und der APP Prozessierung bis zu einem Alter von 60 Wochen analysiert. Mäuse im Tg2576 Hintergrund zeigten eine unveränderte Glukose-Homeostase. Des Weiteren zeigten Kaplan-Meier Analysen keinen Unterschied im Überleben von weiblichen und männlichen Tg2576/FoxO1DN Mäusen im Vergleich zu Tg2576 Mäusen. Überraschend zeigten Tg2576/FoxO1ADA Weibchen eine erhöhte Mortalität im Vergleich zu Tg2576 Weibchen ohne statistisch signifikant zu sein. Interessanterweise lebten Tg2576/FoxO1ADA Männchen nicht länger als 16 Wochen. Western blot Analysen von Gehirnlysaten der verschiedenen Genotypen zeigten keine Änderungen des IR/IGF-1R Signalwegs. Die Prozessierung von APP in Tg2576/FoxO1DN und Tg2576/FoxO1ADA Mäusen zeigte keine Änderungen im Vergleich zu Tg2576 Mäusen. Das Auftreten von a/βCTF sowie Aβ40 und Aβ42 zeigte keine Unterschiede in den verschiedenen Genotypen mit Alzheimer-Pathologie. Des Weiteren wurde die Akkumulierung zu Aβ Oligomeren nicht durch FoxO1 vermittelte Transkription beeinflusst. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie schließen FoxO1 vermittelte Transkription als zugrundeliegenden Mechanismus der günstigen Effekte einer IGF-1 Resistenz auf die Alzheimer Pathologie in Tg2576 Mäusen weitestgehend aus. UNSPECIFIED
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Moll, Lorna lornamoll@yahoo.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
Corporate Contributors:	Prof. J.C. Brüning, Prof. W. Krone, Prof. P. Kloppenburg
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-45720
Date:	22 February 2012
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institute for Genetics
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Alzheimer´s disease, Amyloid beta, Insulin/IGF-1 signaling, FoxO1 UNSPECIFIED
Date of oral exam:	25 January 2012
Referee:	Name Academic Title Brüning, Jens C. Prof. Dr. Krone, Wilhelm Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/4572