Universität zu Köln

Trucks, Holger Sebastian (2013). Association mapping of genomic microdeletions and common susceptibility variants predisposing to genetic generalized epilepsies. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Approximately 3% of the general population is affected by epilepsy during lifetime, making epilepsy one of the most common neurological diseases. Genetic generalized epilepsies (GGE) are the most common of genetic epilepsies and account for 20-30% of all epilepsies. GGE is subdivided into genetically determined subgroups with gradual transition, including genetic absence epilepsies (GAE), juvenile myoclonic epilepsy (JME), and epilepsy with generalized tonic-clonic seizures (EGTCS). In spite of a high heritability rate of 80% and a predominant genetic etiology, the genetic factors predisposing to GGE are still mostly unknown. In the present study, we carried out association studies to investigate whether genomic microdeletions and common susceptibility variants increase risk for GGE. To test the common disease/common variant hypothesis, genome-wide association studies (GWAS) were performed in several GGE cohorts using case-control and family-based study designs. For analysis, all patients were either pooled or stratified according to the subgroup they belong to in order to detect common or subgroupspecific risk factors, respectively. The GWAS comprised a case-control cohort of 1,523 European GGE patients and 2,454 German controls and a sample cohort of 566 European parent-offspring trios. Meta-GWAS analyses revealed significant association (P < 5.0 × 10-8) with GGE at 2p16.1 (rs35577149, meta-analysis P = 1.65E-08, OR[C] = 0.78, 95% CI 0.71 - 0.86). Significant association with JME was detected at 1q43 (rs12059546, meta-analysis P = 2.27E-08, OR[G] = 1.53, 95% CI 1.33 - 1.78). Suggestive evidence for association (P < 1.0E-05) was found for GGE at 8q12.2 (rs6999304, meta-analysis P= 1.77E-06, OR[G] = 1.33, 95% CI 1.17 - 1.51) and for GAE at 2q22.3 (rs75917352, meta-analysis P = 1.41E-07, OR[T] = 0.67, 95% CI 0.58 - 0.79). The associated regions harbor high-ranking candidate genes: CHRM3 at 1q43, VRK2 at 2p16.1, and ZEB2 at 2q22.3. Further replication efforts are necessary to elucidate whether these positional candidate genes contribute to the heritability of the common GGE syndromes. Exploring the rare variant/common disease hypothesis, we investigated the impact of six recurrent microdeletions on the genetic risk of GGE at the genomic hotspot regions 1q21.1, 15q11.2, 15q13.3, 16p11.2, 16p13.11, and 22q11.2, which had been implicated as rare genetic risk factors in a wide range of neurodevelopmental disorders. Recurrent microdeletions were assessed in 1,497 European GGE patients, 5,374 controls, and 566 GGE trios using high-resolution SNP microarrays. Considering all six microdeletion hot spots together, we found a significant excess of these microdeletions in 2,563 GGE patients versus 5,940 controls (P < 2.20E-16, OR = 7.65, 95% CI 4.59 - 13.18). Individually, significant associations with GGE were observed for the microdeletions at 15q11.2 (P = 1.12E-4, OR = 3.59, 95% CI 1.80 - 7.25), 15q13.3 (P = 5.48× 10−9) and 16p13.11 (P = 4.42E-06, OR = 17.39, 95% CI 3.86 - 159.88). In a candidate-gene approach, we tested whether exon-disrupting/removing microdeletions in the genes encoding NRXN1 and RBFOX1 confer susceptibility for GGE. We found a significant association with GGE at both loci (NRXN1: P = 0.0049; RBFOX1: P = 0.0083). However, high phenotypic variability and incomplete penetrance, resulting in apparently imperfect segregation, indicate that partial NRXN1 and RBFOX1 deletions represent susceptibility factors rather than highly penetrant mutations. The present study substantiates a role of both genomic microdeletions and common susceptibility variants in the genetic predisposition of common GGE syndromes. We strengthened the statistical evidence for associations of genetic variants at 1q43, 2p16.1, and 2q23.2 with GGE syndromes and identified a novel susceptibility locus at 8q12.2. Although individually rare, the associations of all microdeletions at 15q11.2, 15q13.3, 16p13.3, NRXN1, and RBFOX1 taken together contribute significantly to the genetic variance of GGE.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Etwa 3% der allgemeinen Bevoelkerung ist zu Lebzeiten von Epilepsie betroffen. Somit ist Epilepsie eine der haeufigsten neurologischen Erkrankungen. Genetische generalisierte Epilepsien (GGE) sind die haeufigsten genetisch bedingten Epilepsien und verantwortlich fuer 20-30% aller Epilepsien. Die GGE lassen sich in Subgruppen mit fliessenden Uebergangen im Phaenotyp unterteilen. Zu diesen zaehlen die genetische Absence-Epilepsie (GAE), die juvenile myoklonische Epilepsie (JME) und die Epilepsie mit generalisierten tonisch-klonischen Anfallen (EGTCS). Trotz einer hohen Erblichkeit von 80% und einer ueberwiegend genetischen Aetiologie, sind die genetischen Faktoren zur Entstehung von GGE immer noch weitgehend unbekannt. In der vorliegenden Studie fuehrten wir Assoziationsstudien durch, um zu untersuchen, ob genomische Mikrodeletionen und haufige Suszeptibilitaets- Varianten das Risiko fur GGE erhoehen. Um die „common disease/common variant“-Hypothese zu testen, wurden genomweite Assoziationsstudien (GWAS) in mehreren GGE-Kohorten unter Verwendung von fall-kontroll- und familien-basierten Studiendesigns durchgefuehrt. Fuer die Analyse wurden die Patienten sowohl alle zusammen als auch nach der Zugehoerigkeit zur jeweiligen Untergruppe separat betrachtet, um gemeinsame oder untergruppen-spezifische Risikofaktoren zu erkennen. Die GWAS umfasste eine Fall- Kontroll-Kohorte mit 1.523 GGE-Patienten europaeischen Ursprungs und 2.454 deutschen Kontrollen, sowie einer Probenkohorte aus 566 europaeischen Eltern- Kind-Trios. Meta-GWAS-Analysen ergaben signifikante Assoziation (p <5,0E-08) mit GGE auf 2p16.1 (rs35577149, Meta-Analyse P = 1,65E-8, oder [C] = 0,78, 95% CI von 0,71 bis 0,86). Signifikante Assoziation mit JME wurde auf 1q43 nachgewiesen (rs12059546, Meta-Analyse P = 2,27E-08, OR [G] = 1,53, 95% CI 1,33 bis 1,78). Suggestive Assoziation (P <1,0E-5) mit GGE wurde auf 8q12.2 gefunden (rs6999304, Meta-Analyse P = 1,77E-06, oder [G] = 1,33, 95% CI 1,17 bis 1,51), sowie fur GAE auf 2q22.3 (rs75917352, Meta-Analyse P = 1,41E-07, oder [T] = 0,67, 95% CI 0,58 bis 0,79). Die damit verbundenen Regionen beherbergen hochrangige Kandidatengene: CHRM3 auf 1q43, VRK2 auf 2p16.1 und ZEB2 auf 2q22.3. Weitere Replikationsstudien sind notwendig, um herauszufinden, ob diese positionellen Kandidatengene zur Erblichkeit von haeufigen GGE-Syndromen beitragen. Zur Erforschung der „common disease/rare variant“-Hypothese untersuchten wir den Einfluss von sechs rekurrenten Mikrodeletionen auf das genetische Risiko von GGE. Diese treten in genomischen „Hotspot“-Regionen bei 1q21.1, 15q11.2, 15q13.3, 16p11.2, 16p13.11 und 22q11.2 auf und waren zuvor als seltene genetische Risikofaktoren in einer Vielzahl von neurologischen Erkrankungen erkannt worden. Die Untersuchung der rekurrenten Mikrodeletionen erfolgte primaer mit hochaufloesenden SNP-Mikroarrays in 1.497 europaeischen GGE-Patienten, 5.374 Kontrollen und 566 GGE-Trios. Wenn alle sechs Mikrodeletions-Hotspots zusammen betrachtet wurden, zeigte sich eine signifikante Anhaeufung dieser Mikrodeletionen in einer erweiterten Stichprobe von 2.563 GGE-Patienten im Vergleich zu 5.940 Kontrollen (P <2.20E-16, OR = 7.65, 95% CI 4,59 bis 13,18). Einzeln betrachtet wurden signifikante Assoziationen mit GGE fur die Mikrodeletionen auf 15q11.2 (P = 1.12E-04, OR = 3.59, 95% CI 1.80 - 7.25), 15q13.3 (P = 5.48E-09) und 16p13.11 (P = 4.42E-06, OR = 17.39, 95% CI 3.86 - 159.88) gefunden. In einem Kandidaten-Gen-Ansatz haben wir getestet, ob Multi-Exon-Deletionen in den Genen NRXN1 und RBFOX1 zur Suszeptibilitaet von GGE beitragen. An beiden Loci (NRXN1: P = 0,0049; RBFOX1: P = 0,0083) fanden wir eine signifikante Assoziation entsprechender Mikrodeletionen mit GGE. Allerdings deuten die beobachtete hohe phaenotypische Variabilitat und unvollstaendige Penetranz und die daraus resultierende unvollkommene Segregation in den betroffenen Familien darauf hin, dass partielle Deletionen von NRXN1 und RBFOX1 eher als Suszeptibilitaets-Faktoren denn als hoch-penetrante Mutationen zu betrachten sind. Die vorliegende Studie belegt, dass sowohl genomische Mikrodeletionen als auch haeufige Suszeptibilitaetsvarianten eine wichtige Rolle fur die genetische Praedisposition von haeufigen GGE-Syndromen spielen. So gelang es, die statistische Evidenz fuer Assoziationen von genetischen Varianten auf 1q43, 2p16.1 und 2q23.2 mit GGE-Syndromen zu erhoehen und einen neuen Suszeptibilitaetslokus auf 8q12.2 zu identifizieren. Ferner zeigte sich, dass seltene Mikrodeletionen auf 15q11.2, 15q13.3 und 16p13.3 sowie an den Genloci NRXN1 und RBFOX1 in ihrer Gesamtheit erheblich zur genetischen Varianz von GGE beitragen. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Trucks, Holger Sebastian holger.trucks@gmx.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
Corporate Creators:	Universität zu Köln
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-52982
Date:	16 June 2013
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institute for Genetics
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language genetic generalized epilepsy, idiopathic generalized epilepsy, genome wide association study, GWAS, Copy Number Variation, CNV, genetics, meta analysis, exon-disrupting Microdeletions, exon-ablating Microdeletions, recurrent Microdeletions English Gentisch generalisierte Epilepsie, idiopathisch generalisierte Epilepsie, Genomweite Assoziationsstudie, Copy Number Variationen, Genetik, Meta-Analyse, Exon-störende Mikrodeletionen, rekurrente Mikrodeletionen German
Date of oral exam:	4 July 2013
Referee:	Name Academic Title Nürnberg, Peter Prof. Dr. Wollnik, Bernd Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/5298