Universität zu Köln

Fischer, Boris (2013). p53 and TAp63 promote terminal keratinocyte differentiation in breeding tubercles of the zebrafish. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

p63, a member of the p53 family of transcription factors, is crucial for vertebrate epidermal development. However, different isoforms of p63 are supposed to have different if not opposing functions. There is compelling genetic evidence that ∆Np63 isoforms are needed to enhance keratinocyte proliferation and stemness. However, the role of TAp63 isoforms is not fully understood, and TAp63 knockout mice display normal epidermal development. In this thesis, we describe the epidermal defects of zebrafish mutants specifically lacking TAp63 isoforms. TAp63 as well as p53 mutant zebrafish present with compromised development of breeding tubercles, epidermal appendages with more advanced stratification and keratinocyte differentiation than in regular epidermis, including continuous desquamation and renewal of superficial cells by derivatives of basal keratinocytes. Additionally, those defects are further enhanced in TAp63/p53 double mutants. Furthermore, molecular analyses, treatments with chemical inhibitors and epistasis studies indicate the existence of a linear TAp63/p53-Notch- Caspase 3 pathway required for enhanced proliferation of keratinocytes at the base of the tubercles and their subsequent differentiation in the absence of complete cell death. In summary, these studies identify the zebrafish breeding tubercles as specific epidermal structures sharing crucial features with cornified mammalian epidermis. In addition, they demonstrate essential and partially redundant roles of TAp63 and p53 to promote keratinocyte proliferation and their terminal differentiation, involving a pathway that might be conserved between fish and mammals.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language p63, ein Mitglied der p53-Familie von Transkriptionsfaktoren wird essentiell benötigt während der Entwicklung der Epidermis von Vertebraten. Andererseits scheinen verschiedene Isoformen von p63 unterschiedliche, wenn nicht sogar gegensätzliche Funktionen zu haben. Es existieren verschiedene Hinweise, dass ΔNp63 benötigt wird um Proliferation und Stammzell-Eigenschaften in Keratinozyten anzuregen. Die Funktion der TAp63-Isoform ist dagegen nur wenig verstanden, wobei TAp63-defiziente Maus-Mutanten einen eher normalen epidermalen Phänotyp zeigen. In dieser Arbeit beschreiben wir die epidermale Defekte einer Zebrafisch-Mutante, in der spezifisch die TAp63-Isoformen von p63 fehlen. TAp63-, genauso wie p53-Mutanten zeigen eine gestörte Bildung von „Breeding Tubercles“, epidermalen Anhangsgebilden mit weitergehender Stratifizierung und Differenzierung verglichen mit regulärer Epidermis von Fischen, einschliesslich kontinuierlicher Schuppung und Erneuerung von äusseren Zelllagen durch Nachkommen basaler Zellen. Weiterhin sind diese Defekte noch verstärkt in TAp63/p53 Doppelmutanten. Durchgeführte molekulare Analysen, Behandlung mit chemischen Inhibitoren und Epistase-Studien deuten auf die Existenz eines linearen TAp63/p53-Notch-Caspase 3 Signalübertragungsweges hin, der sowohl für Proliferation an der Basis der Tuberkel, als auch für die nachfolgende terminale Differenzierung (die allerdings ohne kompletten Zelltod einhergeht) nötig ist. Insgesamt identifiziert diese Arbeit die „Breeding Tubercels“ von Zebrafischen als epidermale Strukturen mit deutlichen Ähnlichkeiten zur verhornten Säugetier-Epidermis. Weiterhin werden teilweise redundante Funktionen von TAp63 und p53 sowohl in Bezug auf Proliferation als auch Differenzierung von Keratinozyten aufgezeigt die von einem molekularen Signalweg reguliert werden, der konserviert ist zwischen Fisch und Säugetier. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Fischer, Boris fischer.boris@uni-koeln.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-53145
Date:	May 2013
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institut für Entwicklungsbiologie
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language zebrafish, epidermis, p63 UNSPECIFIED
Date of oral exam:	27 May 2013
Referee:	Name Academic Title Hammerschmidt, Matthias Prof. Dr. Bloch, Wilhelm Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/5314