Universität zu Köln

Gruber, Sabine (2013). The Role of Interleukin 6 and Obesity in the Development of Hepatocellular Carcinoma. PhD thesis, Universität zu Köln.

Preview

PDF PhDthesis_SabineGruber_.pdf - Published Version Download (9MB)

Abstract

Obesity is a constantly increasing health burden affecting more than 30% of the population of westernized countries. In addition to classical associated disorders, obesity was also previously reported to increase the incidence of hepatocellular carcinoma (HCC) development, in part through activation of obesity-associated pro-inflammatory signaling and the release of inflammatory cytokines such as TNFα and IL-6, both known as tumor-promoting cytokines. Nevertheless, how these inflammatory cytokines trigger HCC development is currently not fully un- derstood. The current work reports that abrogation of IL-6Rα signaling in lean mice pro- tects against DEN-induced HCC development. This HCC protection occurs via destabilization of anti-apoptotic Bcl-2 family member Mcl-1, thus promoting hep- atocyte apoptosis. In lean mice IL-6 regulates the stability of Mcl-1 via inhibi- tion of PP-1α expression which promotes GSK-3β inactivation by serine 9 residue phosphorylation. In addition, IL-6 suppresses expression of the Mcl-1 E3 ligase Mule. Consequently, IL-6Rα deficiency activates PP1-α and Mule expression re- sulting in increased Mcl-1 turnover and protection against HCC development. In contrast, in obese mice inhibition of PP1-α and Mule expression leading to Mcl-1 stabilization occurs independent from IL-6 signaling. Furthermore, the current work could demonstrate that IL-6Rα signaling in T cells is essential for the development of HCC indicated by the protective effect of IL-6Rα deficiency on T cells. Collectively, this study provides evidence that IL-6 and obesity inhibit hepato- cyte apoptosis through Mcl-1 stabilization thus promoting liver carcinogenesis.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Adipositas ist ein konstant wachsendes Gesundheitsproblem, welches schon heute mehr als 30% der westlichen Bevölkerung betrifft. Zusätzlich zu den klassisch- assoziierten Krankheiten, erhöht Adipositas auch die Gefahr der hepatozellulärer Karzinomentwicklung (HCC). Dies geschieht teilweise durch Aktivierung von Adipositas-assoziierten Signalwegen, welche zur Freisetzung von tumorfördern- den, inflammatorischen Zytokinen wie TNFα und IL-6 führen. Unbekannt ist jedoch wie diese Zytokine die Entwicklung von HCC auslösen. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die Inaktivierung des IL6Rα normalgewichtige Mäusen vor der DEN induzierte HCC Entwicklung schützt. Durch die Destabilisierung von Mcl- 1, einem Mitglied der Anti-apoptotischen Bcl-2 Familie, wird die Apoptose in Hepatozyten gefördert. Dies schützt die Leber vor der Entwicklung von HCC. In normalgewichtigen Mäusen reguliert IL-6 die Stabilität von Mcl-1 durch Hem- mung der PP-1α Expression, welches wiederum die Inaktivierung von GSK-3β fördert. Zusätzlich unterdrückt IL-6 die Expression der Mcl-1 ubiquitin ligase E3 Mule. In IL-6Rα defizienten Mäusen wird die Expression von PP-1α und Mule aktiviert, dies führt zu einem erhöhten Umsatz von Mcl-1 und zum Ausbleiben von HCC. Im Gegensatz dazu führt bei Adipositas die Hemmung der PP-1α und Mule Expression zu einer Stabilisierung von Mcl-1, unabhängig von der IL-6 Sig- nalübertragung. Desweiteren kann mit der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass die IL-6Rα-signalübertragung in T Zellen essentiell für die Entwicklung von HCC ist. Hinweise dafür liefert der schützende Effekt der IL-6Rα-defizienz auf T Zellen. Insgesamt liefert diese Studie Beweise dafür, dass IL-6 und Adiposi- tas die Apoptose in Hepatozyten durch Mcl-1 Stabilisierung hemmen und so die Leberkarzinogenese fördern. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Gruber, Sabine sabine_gruber_bio@yahoo.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-54004
Date:	7 October 2013
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institute for Genetics
Subjects:	Natural sciences and mathematics Life sciences Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Hepatocellular carcinoma English Interleukin 6 English
Date of oral exam:	29 November 2013
Referee:	Name Academic Title Brüning, Jens Prof. Dr. Wunderlich, Thomas PD
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/5400