Universität zu Köln

Heß, Martin (2013). The fat mass and obesity-associated protein (Fto) regulates activity of the dopaminergic circuitry. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

In 2007 genome wide sequencing led to the identification of common genetic variations within intronic regions of the human FTO gene that are associated with obesity related traits. To date, neither the consequence of these variations for FTO expression, nor the exact molecular function of the FTO protein are known. This study shows that inactivation of the murine Fto gene alters the function of the midbrain dopaminergic circuitry. Loss of FTO impairs the dopamine neuron autoreceptor feedback inhibition that depends on dopamine receptors type 2 (DRD2), type 3 (DRD3) and G protein coupled inwardly rectifying potassium channels (GIRKs). This attenuation of the autoinhibitory feedback loop was observed for both whole body Fto-deficient and dopamine neuron restricted Fto knock out (Fto∆DAT) mice. While Fto-deficient mice exhibited deficits in their responses to stimulation with cocaine, Fto∆DAT mice displayed a hypersensitivity to the locomo- tor and reward stimulating effects of cocaine and resembled DRD2 autoreceptor deficient mice. On the molecular level, FTO encodes a nucleic acid demethylase that is able to remove N6-methyladenosine (m6A) from messenger RNA. Analysis of m6A in mRNA of Fto-deficient midbrain and striatum showed that FTO acts as a m6A demethylase in vivo. Increased methylation, however, was only demonstrated for a subset of all m6A methylated transcripts. This subset included many transcripts important for cell-cell and neuronal signaling. Furthermore, many of these hypermethylated transcripts are components of dopaminergic signaling and some of these displayed a deregulation on the protein level in Fto-deficient mice, such as DRD3, GIRK2 and NMDAR1. Taken together, FTO, via acting as a m6A demethylase, plays an important role in regulating the dopamine autoinhibitory feedback loop and hence impinges on dopamine circuit function. Malfunction of dopamine signaling has been implicated in a variety of diseases such as depression, schizophrenia or ADHD and therefore poses the question whether FTO genomic variation is associated with diseases other than obesity and whether association with obesity related traits is partly due to alterations in dopamine circuit function.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Genomweite Sequenzierung führte in 2007 zur Entdeckung weit verbreiteter genetischer Variationen in nicht-kodierenden Regionen des humanen FTO Gens, welche mit verschiedenen Merkmalen krankhaften Übergewichts assoziiert sind. Bis heute sind sowohl die Auswirkungen dieser Variationen auf die Expression von FTO, als auch die exakte molekulare Funktion des FTO Proteins unbekannt. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die Inaktivierung von murinem Fto die Funktion des dopaminergen Systems des Mittelhirns beeinflusst. Verlust von FTO führte zu einer Beeinträchtigung der autoinhibitorischen Rückkopplungsschleife dopaminerger Neurone, welche von Dopaminrezeptoren des Typs 2 (DRD2), Typs 3 (DRD3) und G Protein gekoppelten einwärts gleichrichtenden Kalium Kanälen (GIRKs) abhängig ist. Diese Fehlfunktion der autoinhibitorischen Rückkopplung konnte sowohl bei ganzkörper-Fto-defizienten, als auch bei spezifischem Verlust der Fto Expression in dopaminergen Neuronen (Fto∆DAT) beobachtet werden. Während dies in ganzkörper-Fto-defizienten Mäusen zu verminderten Antworten auf Kokain Stimulation führte, erfuhren Fto∆DAT Mäuse eine erhöhte Sensitivität für die bewegungs- und belohnungsstimulierende Wirkung von Kokain. Auf molekularer Ebene kodiert das FTO Protein für eine Nukleinsäure Demethylase, die N6-Methyladenosin (m6A) von Boten-RNA (mRNA) entfernen kann. Die Analyse von m6A Modifizierungen in mRNA Fto defizienter Mäuse zeigte, dass FTO in vivo als m6A Demethylase agiert. Erhöhte Methylierungsmuster konnten allerdings nur in einem Teil aller prinzipiell m6A modifizierten Transkripte nachgewiesen werden. Diese Teilmenge hypermethylierter Transkripte beinhaltete zum großen Teil wichtige Komponenten der Zell-Zell und neuronalen Kommunikation. Darüber hinaus befanden sich unter den hypermethylierten Transkription wichtige Bestandteile der dopaminergen Signalweiterleitung. Für einige dieser Komponenten (z.B. DRD3, GIRK2 und NMDAR1) wurde eine verminderte Proteinexpression nachgewiesen. Zusammengefasst erfüllt FTO als m6A Demethylase eine wichtige Rolle in der Kontrolle der autoinhibitorischen Rückkopplungsschleife in dopaminergen Neuronen und beeinflusst die Funktion des dopaminergen Systems sowohl auf Netzwerk- , als auch auf Einzelzellebene. Fehlfunktionen des dopaminergen Systems treten bei verschiedensten Krankheitsbildern auf, wie z.B. Depression, Schizophrenie oder Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung. Daher stellt sich die Frage, ob genomische Variabilität im FTO Locus auch mit anderen Erkrankungen als Übergewicht assoziiert ist, beziehungsweise ob den Assoziationen mit verschiedenen Merkmalen krankhaften Übergewichts zum Teil eine Veränderung des dopaminergen Systems zu Grunde liegt. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Heß, Martin martin.hess@nf.mpg.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-55527
Date:	5 November 2013
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institute for Genetics
Subjects:	Natural sciences and mathematics Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language FTO, dopaminergic circuitry, obesity UNSPECIFIED
Date of oral exam:	27 January 2014
Referee:	Name Academic Title Brüning, Jens C. Prof. Dr. Trifunovic, Aleksandra Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/5552