Universität zu Köln

Vogt, Merly Carlotta (2014). Metabolic Programming of Hypothalamic Neurocircuits by Maternal High-Fat Feeding. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

In light of the ever-increasing incidences of obesity and type 2 diabetes mellitus, development of novel therapeutic or preventative measures to combat these epidemics is of utmost importance. Over the last decades, it became clear that maternal obesity and diabetes mellitus during pregnancy increase the risk of the unborn child to develop metabolic disorders throughout lifetime. This causal relationship between an altered maternal metabolic homeostasis and the increased propensity of the child to develop these metabolic impairments itself is often referred to as “metabolic programming”. However, despite the multitude of studies already carried out in this field of research, to date we still know very little about the developmental alterations responsible for the impaired regulation of energy and glucose homeostasis in children of obese and/or diabetic mothers. Here we could demonstrate by employing a thorough and physiological maternal high-fat diet-(HFD) feeding paradigm in mice that nutritional and hormonal alterations specifically during lactation predispose the offspring for obesity and impaired glucose homeostasis. These metabolic defects are associated with malformations of the hypothalamic melanocortin circuitry in the offspring. Whereas the number and neuropeptide expression of anorexigenic proopiomelanocortin (POMC) and orexigenic agouti-related peptide (AgRP) neurons, electrophysiological properties of POMC neurons and posttranslational processing of POMC to the active neurotransmitter α-MSH remain unaffected in response to maternal HFD-feeding during lactation, the formation of POMC and AgRP projections to hypothalamic target sites is severely impaired. Moreover, abrogating insulin action in POMC neurons of the offspring prevents altered POMC projections specifically to the preautonomic paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVH), restores pancreatic parasympathetic innervation and improves glucose-stimulated insulin-secretion in response to maternal overnutrition. Taken together, these experiments reveal a critical developmental period of particular vulnerability towards altered maternal metabolic homeostasis. An abnormal developmental environment during exactly this period, i.e. the postnatal lactation period in mice that refers to the third trimester of pregnancy in humans, impairs hypothalamic neuronal projections at least in part by abnormal neuronal insulin signaling and thereby contributes to the increased propensity to develop obesity and impaired glucose homeostasis in mice.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Angesichts der stetig wachsenden Zahl von Adipositas und Typ-2-Diabetes mellitus Erkrankungen steigt ebenfalls die Nachfrage bezüglich neuartiger, präventiver Behandlungsmethoden. Mit der Entdeckung eines kausalen Zusammenhangs zwischen diesen Stoffwechselkrankheiten, ungesunder Ernährung der Mutter während der Schwangerschaft und eines erhöhten Erkrankungsrisikos des ungeborenen Kindes wuchs auch das wissenschaftliche Interesse an einer Aufklärung der zugrundeliegenden Faktoren, die eine solche Prädisposition konstituieren. Trotz der Vielzahl an Studien, die sich dieser Aufklärung widmeten, sind die zellulären und molekularen Mechanismen, die für die beeinträchtigte Regulation der Energie- und Glukosehomöostase der Kinder adipöser und diabetischer Mütter verantwortlich sind, noch nicht vollständig identifiziert und verstanden worden. In der vorliegenden Arbeit konnten wir durch die Anwendung eines stringenten und physiologischen maternalen Fütterungsparadigmas in Mäusen zeigen, dass ein erhöhter Fettgehalt im Futter während der Stillphase ausreichend ist, um die Energiehomöostase des Nachwuchses nachhaltig zu stören. Des Weiteren konnten wir demonstrieren, dass den beobachteten metabolischen Veränderungen eine starke Fehlbildung des zentralen Melanocortin-Systems im Hypothalamus, das eine wichtige Rolle in der Regulation der Energie- und Glukosehomöostase spielt, zugrundeliegt. Obwohl sich ein erhöhter Fettgehalt im Futter während der postnatalen Entwicklungsphase weder auf die Anzahl noch auf die Neuropeptid-Expressionsprofile der hypothalamischen anorexigenen POMC und orexigenen AgRP/NPY Neurone auswirkt, findet die Innervierung dieser beiden Neuronenpopulationen von hypothalamischen Zielregionen nicht vollständig statt. Dieser Entwicklungsdefekt ist teilweise auf eine veränderte neuronale Insulin-vermittelte Zellantwort zurückzuführen, da eine spezifische Deletion des Insulin Rezeptors von POMC Neuronen die Dichte von POMC Nervenfasern im prä-autonomischen nucleus paraventricularis des Hypothalamus, sowie die parasympathische Innervierung des Pankreas wiederherstellt und die Glukose-stimulierte Insulin Sekretion verbessert. Zusammenfassend lässt sich aus unserer Studie schließen, dass eine Veränderung des hormonellen Milieus in Folge einer fettreichen Ernährung während einer kritischen Phase der hypothalamischen Entwicklung mit der Etablierung des zentralen Melanocortin-Systems interferiert. Ein Defekt dieser Entwicklungsprozesse, die sich im Menschen während des dritten Trimesters der Schwangerschaft ereignen, trägt zu einer lebenslangen Prädisposition für metabolische Krankheiten des Nachwuchses bei. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Vogt, Merly Carlotta merly.vogt@gmail.com UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-55997
Journal or Publication Title:	Cell
Volume:	156
Number:	3
Date:	January 2014
Publisher:	Cell Press
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institute for Genetics
Subjects:	Natural sciences and mathematics Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Metabolic Programming; Obesity; Diabetes; Pregnancy; Glucose Homeostasis; Energy Balance; Hypothalamus; POMC; AgRP English
Date of oral exam:	8 April 2014
Referee:	Name Academic Title Brüning, Jens Prof. Dr. Niessen, Carien Prof. Dr. Kloppenburg, Peter Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/5599