Universität zu Köln

Siwek, Magdalena Elisabeth (2014). Electrophysiological and Molecular Insights into Thalamocortical Rhythmicity and Hippocampal Theta Oscillations. PhD thesis, Universität zu Köln.

Preview

PDF Thesis_Magdalena_E._Siwek.pdf Download (6MB)

Abstract

Zusammenfassung Neuronale Netzwerke sind mit verschiedenen spannungsgesteuerten Kalziumkanälen verknüpft, die eine Schlüsselrolle in der Entstehung von Oszillationen im Hippocampus, aber auch in der thalamokortikalen Rhythmizität einnehmen. Innerhalb einer Vielzahl von Oszillationen konnte gezeigte werden, dass der Cav2.3 R-typ Kalziumkanal für die hippocampale Thetaaktivität maßgeblich verantwortlich ist. Thetaoszillationen im Frequenzbereich von 4-7 Hz repräsentieren ein spezifisches Aktivitätsmuster, das für kognitive Fertigkeiten, wie dem Abrufen von Gedächtnisinhalten, unerlässlich ist. Auf pharmakologischer Ebene werden zwei Subtypen von Thetaaktivität, der Atropin resistente Typ I und das Atropin sensitive Typ II Theta, differenziert. Typ II Theta wird dabei über eine durch den Cav2.3 R-typ Kalziumkanal vermittelte, muskarinerge Signalkaskade in der hippocampalen CA1 Region generiert. Interessanterweise treten Theta Oszillationen auch während des paradoxen bzw. REM (rapid eye movement) Schlafs auf, was daraufhin deutet, dass Thetaaktivität vom zirkadianen Rhythmus abhängt. Da Cav2.3 R-typ Kalziumkanäle ebenfalls im retikulär thalamischen Kern (RTN), der in die Schlafgenerierung eingebunden ist, exprimiert werden, kann vermutet werden, dass dem Cav2.3 Kalziumkanal eine regulatorische Funktion beim Schlaf zukommt. Bislang konnte allerdings nicht geklärt werden, welche genaue Rolle Cav2.3 R-typ Kalziumkanäle im thalamokortikalen Netzwerk übernehmen. Daher analysierten wir den Cav2.3 R-typ Kalziumkanal in spontanen und pharmakologisch induzierten Schlaf von Cav 2.3-/- Mäusen und Cav 2.3+/+ Kontrolltieren. Unsere Ergebnisse zeigen eine erhöhte Anzahl an Schlafübergängen sowie eine verminderte Gesamtwachdauer bei Cav 2.3-/- Mäusen und verdeutlichen folglich die tragende Rolle des Cav2.3 R-typ Kalziumkanals in Bezug auf die Schlafmodulation. Studien belegen, dass Cav2.3-/- Mäuse auch Absence-Epilepsien ausbilden können, was die Rolle des Cav2.3 R-typ Kalziumkanals in der Epileptogenese widerspiegelt. Pathologische Veränderungen in der zentralen Rhythmizität und eine damit einhergehende erhöhte Anfallswahrscheinlichkeit können unter anderem durch Akkumulation von Aß Plaques, wie sie bei der Alzheimererkrankung auftreten, gefördert werden. Dabei zeigte sich, dass in Mausmodellen der familiären Alzheimer-Demenz (FAD) erhöhte Aß Plaquebildung mit Veränderungen in der Proteinsynthese vom BACE1 Enzym (ß-site APP cleaving enzyme 1) einhergeht. In diesem Zusammenhang ist eine gesteigerte Translation des BACE1 Enzyms unmittelbar an die 6 Phosphorylierung vom Serin an Position 51 des eukaryotischen Translationsinitiationsfaktors 2 Alpha (elF2α) gebunden. Diese Tatsache wirft die Frage auf, ob eine Runterregulierung von elF2α zu einer geringeren Anfallswahrscheinlichkeit durch verminderte Plaquebildung beiträgt und somit den kognitiven Verfall in 5XFAD Mäusen verzögern kann. Dazu untersuchten wir mögliche präventive Effekte von elF2α auf die Epileptogenese, indem wir 5XFAD Mäuse mit einer elF2αS51A Knock-in Line kreuzten, bei denen, durch eine Substitution von Serin durch Alanin an Position 51 bedingt, elF2α nicht mehr phosphoryliert werden kann. Unsere Ergebnisse zeigen einen limitierten präventiven Effekt von elF2α auf motorische und kognitive Defizite in 5XFAD Mäusen. Veränderungen im Hippocampus gehen mit elektrophysiologischen Befunden einher, welche nicht-konvulsive Statusformen epileptiformer Aktivität bei 5XFAD Tieren mit elF2αS51A Allel belegen. Weiterhin untersuchten wir, wie sich Anfallsaktivität auf die muskaringere Signalkaskade in 5XFAD Mäusen auswirkt. Wir stellten fest, dass eine verstärkte muskarinerge Signalkaskade sowohl zu neuronaler Dysrhythmie, aber auch zu einer Erhöhung von Atropin sensitiven Typ II Theta beiträgt, die als möglicher Kompensationsmechanismus zu einem dysbalancierten neuronalen System bei Morbus Alzheimer in Betracht gezogen werden kann.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Neuronal networks are strongly connected to voltage-gated Ca2+ channels which are key elements in mediating hippocampal oscillations and thalamocortical rhythmicity. Among different brain oscillations the Cav2.3 R-type Ca2+ channel turned out to be responsible for hippocampal theta activity. Theta oscillations occurring at a frequency range of 4-7 Hz represent a specific activity pattern playing a crucial role in cognition, such as memory retrieval. Pharmacologically, theta activity can be differentiated into two different subtypes, atropine resistant type I and atropine sensitive type II. In the hippocampal CA1 region type II theta is mediated by voltage-gated Cav2.3 R-type Ca2+ channels via the muscarinic signaling cascade. Interestingly, theta oscillations can also be measured during rapid eye movement (REM) sleep indicating that theta rhythms are triggered in a circadian rhythm-dependent manner. Because Cav2.3 R-type Ca2+ channels are also expressed in the reticular thalamic nucleus (RTN), which is responsible for sleep initiation, it can be hypothesized that the Cav2.3 R-type Ca2+ channel might be essentially involved in sleep regulation. However, the detailed functional role of Cav2.3 R-type Ca2+ channels in the thalamocortical network still remains unclear. Therefore, we analyzed Cav2.3 R-type Ca2+ channels in Cav2.3-/- mice and controls in spontaneous and artificial, urethane induced sleep, using implantable video-EEG radiotelemetry. Our results illustrate an increased number of sleep transitions and decreased wake duration in Cav 2.3+/+ mice, thus confirming the Cav2.3 R-type Ca2+ channel to be exclusively involved sleep regulation. Previously, Cav 2.3-/- mice were also reported to exhibit absence seizure susceptibility indicating the Cav2.3 R-type Ca2+ channel to be related to epileptogenesis. Alterations in brain rhythmicity as well as seizure susceptibility can be promoted by Aß plaque accumulation as occurring in Alzheimer’s Disease (AD). Recent studies in mouse models of familial AD (FAD) depict changes in protein synthesis of ß-site APP cleaving enzyme 1 (BACE1) to be ultimately responsible for increased generation of Aß plaques. In this regard elevated translation of BACE1 has been associated with increased phosphorylation of the eukaryotic translation initiation factor 2 alpha (elF2α) at serine 51. This fact leads to the question, if decreased levels of phosphorylated elF2α could prevent 5xFAD mice from exhibiting enhanced amyloidogenesis and increased amount of seizure activity and therefore delaying cognitive decline. Hence, we analyzed possible preventative effects of elF2α on epileptogenesis in Alzheimer’s disease by 8 crossing 5xFAD mice with an elF2αS51A knock-in mouse line, in which elF2α cannot be phosphorylated on the mutant allele according to substitution of serine by alanine at position 51. Our results depict elF2αS51A to have a limited rescue effect on motor and cognitive deficits in 5XFAD mice. Hippocampal alterations were in line with electrophysiological findings depicting non-convulsive seizure activity in 5XFAD mice carrying the elF2αS51A allele. Furthermore, we investigated the effects of seizure activity on the muscarinic signaling cascade in the 5XFAD mice. Our results demonstrate that enhanced muscarinic signalling is directly linked to neuronal dysrhythmia and increased amount of atropine sensitive type II theta in 5XFAD mice that might be understood as a compensatory mechanism according to an imbalanced neuronal system in AD. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Siwek, Magdalena Elisabeth magdasiwek@gmx.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
Corporate Creators:	Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Deutsches Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), Psychiatrie Uniklinik Köln
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-56449
Date:	June 2014
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Zoologisches Institut
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Central Rhythmicity- Calcium Channels UNSPECIFIED
Date of oral exam:	25 June 2014
Referee:	Name Academic Title Büschges, Ansgar Prof. Dr. Walkowiak, Wolfgang Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/5644