Universität zu Köln

Apetz, Nadine ORCID: 0000-0003-3232-2517 (2022). Modulation of Brain Activity and Networks by Deep Brain Stimulation of the Subthalamic Nucleus and L-DOPA Therapy in the 6-OHDA-Hemiparkinsonian Rat. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Parkinson’s disease (PD) is a progressive neurodegenerative disorder caused by a selective dopaminergic cell loss in the substantia nigra pars compacta. It manifests through numerous motor and non-motor symptoms including tremor, bradykinesia, rigidity, autonomic dysfunction, sleep disturbances or psychiatric symptoms. While being a wearing condition for patients as well as their friends and family, PD also puts a heavy burden the health system being the second most common neurodegenerative disorder worldwide following Alzheimer’s disease. As the gold standard therapy, i.e. administration of the dopamine precursor 3,4-dihydroxy-L-phenylalanine (= levodopa = L-DOPA) or dopaminergic agonists, leads to unwanted dyskinesias and response fluctuations after several years of treatment, efforts have been made during the last few decades to find alternatives. Deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus (STN) is a safe and well-tolerated solution that can improve parkinsonian symptoms and significantly reduce dopaminergic medication intake. However, while it has been well established in the clinical use over the last 35 years, the exact mechanisms by which DBS acts in the brain are yet to be fully elucidated. A big problem is the lack of well transferable pre-clinical studies. Most animal studies are limited by the constraints imposed on animals by cables, backpacks or headpieces of external stimulation systems that additionally require single housing and influence normal motor performance and behaviour. Additionally, stimulation periods often only last minutes to days compared to the chronic stimulation of PD patients over years. Similarly, imaging studies elucidating the effects of DBS on activity in the diseased brain are scarce while they are well suitable to broaden the understanding of the bigger scale impact of DBS on pathological network activity. Especially in combination with behavioural and motor performance tests, imaging studies have the potential to illustrate whole brain alterations elicited by DBS that lead to the improvement of symptoms. Ultimately, a better understanding of the brain (network) activity changes evoked by effective STN DBS helps to further develop and improve this therapeutic tool. The present study therefore aimed at establishing a fully implantable stimulation system that allows for stimulation in group-housed, unrestrained and freely moving animals, and testing out its possible range of applications. In a first step, the developed standard operating procedure for system implantation and testing protocols was validated in hemiparkinsonian rats, resulting in the illustration of the effects of acute STN DBS on front paw use and brain metabolic activity. Acute STN DBS increased mainly ipsilesional brain metabolism, especially in the striatum, while decreasing it contralesionally. It therefore counteracts the metabolic imbalance caused by unilateral 6-hydroxydopamine (6-OHDA) lesions, leading to improvements of motor performance. Additionally, all brain networks analysed were altered by acute DBS. In a next step, the different impact of acute and chronic five-week STN DBS on front paw use and metabolic brain activity was investigated. The brain metabolic effects of chronic (five week) STN DBS slightly differed from those of acute stimulation resulting in a better motor performance. The last part compared the effects on behaviour and brain (network) activity evoked by acute STN DBS with those caused by the gold standard therapy, L-DOPA, and a combination of the two treatments. As hypothesised, the different treatments affected brain metabolism and network activity differently, which also showed in motor performance. Hence, when stimulation sites and parameters are well chosen the established stimulation system is a useful tool to elucidate the effects of acute and chronic STN DBS in unrestrained animals on brain metabolic activity and network functioning.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Modulation von Hirnaktivität und Netzwerken durch Tiefe Hirnstimulation des Subthalamiuschen Nucleus und L-DOPA Therapie in der 6-OHDA-Hemiparkinson Ratte German
Translated abstract:	Abstract Language Morbus Parkinson (PD) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch einen selektiven Verlust dopaminerger Zellen in der Substantia nigra pars compacta verursacht wird. Sie äußert sich durch zahlreiche motorische und nicht-motorische Symptome wie Tremor, Bradykinesie, Steifheit, autonome Funktionsstörungen, Schlafstörungen oder psychiatrische Symptome. PD ist für Patienten aber auch deren Angehörige sehr belastend und strapaziert als die nach Morbus Alzheimer zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung weltweit zudem auch das Gesundheitssystem stark. Da die Goldstandardtherapie, d.h. die Verabreichung des Dopaminvorläufers 3,4-Dihydroxy-L-Phenylalanin (= Levodopa = L-DOPA) oder dopaminerger Agonisten, nach mehrjähriger Behandlung zu unerwünschten Dyskinesien und Wirkungsschwankungen führt, wurden in den letzten Jahrzehnten Anstrengungen unternommen, Alternativen zu finden. Die tiefe Hirnstimulation (THS) des Nucleus subthalamicus (STN) ist eine sichere und gut verträgliche Lösung, die die Parkinson-Symptome verbessern und die Einnahme dopaminerger Medikamente erheblich reduzieren kann. Obwohl sie sich in den letzten 35 Jahren in der klinischen Anwendung bewährt hat, sind die genauen Mechanismen, durch die die THS im Gehirn wirkt, noch nicht vollständig geklärt. Ein großes Problem ist der Mangel an gut übertragbaren präklinischen Studien. Die meisten Tierstudien sind durch die Einschränkung der Tiere durch Kabel, Rucksäcke oder Kopfstücke von externen Stimulationssystemen eingeschränkt, die zusätzlich eine Einzelhaltung der Tiere erfordern und somit die normale motorische Leistung und das Verhalten beeinflussen. Darüber hinaus sind die Stimulationsperioden oft auf Minuten bis Tage begrenzt, während Parkinson-Patienten über Jahre hinweg chronisch stimuliert werden. Auch Bildgebende Studien, die die Auswirkungen von THS auf die Aktivität im erkrankten Gehirn untersuchen, sind rar, obwohl sie gut geeignet sind, um das Verständnis für die weiterreichenden Auswirkungen von THS auf die Aktivität pathologischer Netzwerke zu erhöhen. Insbesondere in Kombination mit Verhaltens- und motorischen Leistungstests haben bildgebende Verfahren das Potenzial, die durch THS ausgelösten Veränderungen im gesamten Gehirn aufzuzeigen, und sie mit einer Verbesserung der Symptome in Beziehung zu setzen. Letztlich hilft ein besseres Verständnis der durch eine effektive STN-THS hervorgerufenen Veränderungen der Gehirn(netzwerk)aktivität, dieses therapeutische Instrument weiterzuentwickeln und zu verbessern. Ziel der vorliegenden Studie war es daher, ein vollständig implantierbares Stimulationssystem zu etablieren, das Stimulation in frei beweglichen und in Gruppen gehaltenen Tieren ermöglicht, und dessen mögliche Anwendungsbereiche zu testen. In einem ersten Schritt wurde das entwickelte Standardverfahren für die Implantation des Systems und die Testprotokolle an Hemiparkinson-Ratten validiert, was zur Veranschaulichung der Auswirkungen einer akuten STN-THS auf den Gebrauch der Vorderpfoten und die Stoffwechselaktivität des Gehirns führte. Die akute STN-THS erhöhte vor allem den ipsiläsionalen Hirnstoffwechsel, insbesondere im Striatum, während sie ihn kontralateral verringerte. Sie wirkte somit dem metabolischen Ungleichgewicht entgegen, das durch einseitige 6-Hydroxydopamin (6-OHDA)-Läsionen verursacht wird, was zu einer Verbesserung der motorischen Leistung führte. Alle untersuchten Hirnnetzwerke wurden darüber hinaus durch akute THS verändert. Im nächsten Schritt wurden die unterschiedlichen Auswirkungen akuter und chronischer fünfwöchiger STN-Stimulation auf die Nutzung der Vorderpfoten und den Hirnstoffwechsel untersucht. Die Auswirkungen der chronischen (fünfwöchigen) STN-THS auf den Gehirnstoffwechsel unterschieden sich geringfügig von denen der akuten Stimulation, und waren mit besseren motorischen Leistung verbunden. Im letzten Teil wurden die Auswirkungen der akuten STN-THS auf das Verhalten und die Gehirn(netzwerk)aktivität mit denen der Goldstandardtherapie L-DOPA und einer Kombination beider Behandlungen verglichen. Wie vermutet wirkten sich die verschiedenen Behandlungen unterschiedlich auf den Hirnstoffwechsel und die Netzwerkaktivität aus, was sich auch in der motorischen Leistung zeigte. Das etablierte Stimulationssystem ist somit bei sorgfältiger Auswahl der Simulationsstellen und –parameter ein nützliches Instrument, um die Auswirkungen akuter und chronischer STN-THS in frei beweglichen Tieren auf die Stoffwechselaktivität und die Netzwerkfunktion des Gehirns zu untersuchen. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Apetz, Nadine UNSPECIFIED orcid.org/0000-0003-3232-2517 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-624700
Date:	20 July 2022
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Zoologisches Institut
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Deep Brain Stimulation English Parkinson's disease English Subthalamic Nucleus English 6-OHDA English PET imaging English
Date of oral exam:	8 June 2022
Referee:	Name Academic Title Endepols, Heike Professor
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/62470