Universität zu Köln

Yan, Shuaifeng (2021). Membrane-bound IL-6R is Upregulated on Th17 Cells and Inhibits Treg Cell Migration in Autoimmune Arthritis. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Currently, our understanding of membrane-bound IL-6R (mIL-6R) mediated IL-6 signaling in Th17 cells as well as the interaction between Treg and Th17 cells during the course of rheumatoid arthritis (RA) is limited. Th17 cells are a highly inflammation-inducing cell population in the pathogenesis of RA. The induced inflammation is thought to be closely associated with the activation and the recruitment of many different types of cells, including monocytes, neutrophils, macrophages, and osteoclasts. In addition, reduced regulatory T (Treg) cells frequencies with impaired suppressive properties were also found in RA. In this study, we assessed dynamic changes in membrane-bound IL-6 receptor (IL-6R) expression levels on Th17 cells by means of flow cytometry during the development of collagen-induced arthritis (CIA) in mouse. Subsequently, bioinformatics analysis based on proteomics was performed to evaluate potential pathways affected by altered IL-6R signaling in autoimmune arthritis. Our analysis shows that membrane-bound IL-6R is upregulated on Th17 cells and is inversely correlated with IL-6 serum levels in experimental autoimmune arthritis. Moreover, IL-6R expression is significantly increased on Th17 cells from untreated patients with RA. Interestingly, CD4+ T cells from CIA mice and from RA patients show reduced phosphorylation of vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP). Bioinformatics analysis based on proteomics of CD4+ T cells with low or high phosphorylation levels of VASP revealed that integrin signaling and the related pathways are significantly enriched in cells with low phosphorylation of VASP. Specific inhibition of p-VASP reduces the migratory function of Treg cells but has no influence on effector CD4+ T cells. Importantly, IL-6R blockade restores the phosphorylation level of VASP, thereby improving the migratory function of Treg cells from RA patients. Thus, our results establish a link between IL-6R signaling and phosphorylation of VASP, which controls Treg cell migration in autoimmune arthritis.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Derzeit wissen wir nur wenig über die Rolle der mIL-6R-vermittelten IL-6-Signalübertragung auf Th17 Zellen im Verlauf der rheumatoiden Arthritis (RA) und die Interaktion zwischen Treg-Zellen und Th17-Zellen. Th17-Zellen sind eine stark entzündungsauslösende CD4+ T-Zell-Population in der Pathogenese der RA, von der man annimmt, dass sie eng mit der Aktivierung und Rekrutierung vieler Zelltypen wie Monozyten, Neutrophilen, Makrophagen, Osteoklasten u.a. verbunden ist. Gleichzeitig wurde bei RA eine Beeinträchtigung der Häufigkeit von Treg-Zellen und ihrer suppressiven Eigenschaften festgestellt. In dieser Studie untersuchten wir die dynamischen Veränderungen des membrangebundenen IL-6-Rezeptors (IL-6R) auf Th17-Zellen mittels Durchflusszytometrie während der Entwicklung der kollageninduzierten Arthritis (CIA). In einem nächsten Schritt wurde eine bioinformatische Analyse auf der Grundlage der Proteomik durchgeführt, um potenzielle Signalwege zu bewerten, die von der veränderten IL-6R-Signalgebung bei Autoimmunarthritis betroffen sind. Unsere Analyse zeigt, dass membrangebundenes IL-6R auf Th17-Zellen hochreguliert wird und negativ mit den IL-6-Serumspiegeln bei experimenteller Autoimmunarthritis korreliert. Außerdem ist die Expression von IL-6R auf Th17-Zellen von unbehandelten RA-Patienten deutlich erhöht. Interessanterweise zeigen CD4+ T-Zellen von CIA-Mäusen und RA-Patienten eine verminderte Phosphorylierung von vasodilator-stimuliertem Phosphoprotein (VASP). Eine bioinformatische Analyse auf der Grundlage der Proteomik von CD4+ T-Zellen mit niedriger oder hoher Phosphorylierung von VASP ergab, dass die Integrin-Signalisierung und verwandte Signalwege in Zellen mit niedriger Phosphorylierung von VASP deutlich angereichert sind. Die spezifische Hemmung von p-VASP reduziert die Migrationsfunktion von Treg-Zellen, hat aber keinen Einfluss auf die CD4+ T-Effektorzellen. Wichtig ist, dass eine IL-6R-Blockade das Phosphorylierungsniveau von VASP wiederherstellt und dadurch die Migrationsfunktion der Treg-Zellen von RA-Patienten verbessert. Unsere Ergebnisse belegen somit einen Zusammenhang zwischen der IL-6R-Signalübertragung und der Phosphorylierung von VASP, die die Migration von Treg-Zellen bei Autoimmunarthritis steuert. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Yan, Shuaifeng shuaifeng.yan@uk-koeln.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-634332
Date:	December 2021
Language:	English
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik I für Innere Medizin - Hämatologie und Onkologie
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language autoimmune arthritis English collagen-induced arthritis English IL-6 English regulatory T cells English T cell migration English VASP English
Date of oral exam:	12 September 2022
Referee:	Name Academic Title Eming, Sabine Prof. Gehring, Niels Prof.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/63433