Universität zu Köln

Ferroptose ist eine kürzlich beschriebene Form des regulierten Zelltods, der durch die eisenabhängige Entstehung von Lipid-reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) gekennzeichnet ist, die zu einer Destabilisierung der Membran führen können. Daher ist der Eisenimport ein wesentlicher Bestandteil des Ferroptose�Signalwegs. Die Eisenaufnahme über die Endozytose des Transferrinrezeptors ist von den GTPasen Dynamin 1 und 2 abhängig. Tatsächlich kann der Dynamin 1 und 2-Inhibitor Dynasore vor Gewebsschäden durch Ischämie/Reperfusion schützen und der Gleiche Effekt kann durch den Ferroptose-Inhibitor Ferrostatin�1 erreicht werden. Es ist jedoch nicht bekannt, ob die Regulierung der Eisenaufnahme durch Dynamin 1 und 2 eine Voraussetzung für den durch Ferroptose ausgelösten Zelltod ist. Ein zweites charakteristisches Merkmal der Ferroptose ist die Akkumulation von ROS. Die Mitochondrien spielen eine zentrale Rolle bei der Erzeugung von ROS durch oxidative Phosphorylierung (OXPHOS). Es konnte gezeigt werden, dass die experimentelle Induktion der Ferroptose die mitochondriale Fragmentierung und die Entstehung von mitochondrialem ROS auslöst. Morphologische Veränderungen der Mitochondrien werden hauptsächlich durch ein anderes Mitglied der Dynamin�Familie von GTPasen, Dynamin-related Protein 1 (Drp1), reguliert. Interessanterweise zeigen heterozygote Drp1-Knockout-Mäuse eine defekte mitochondriale Fission und verminderte Lipid-ROS Mengen im Gewebe. Wie die mitochondrialen Prozesse während der Ferroptose reguliert werden, einschließlich einer möglichen Rolle von Drp1, ist jedoch noch nicht erforscht worden. Ziel dieser Studie war es, die mögliche Rolle der Dynamin�Familienmitglieder Dynamin 1, 2 und Drp1 bei der Regulierung des Ferroptose�Signalwegs zu untersuchen und die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen aufzuklären. Überraschenderweise konnte der der Dynamin 1 und 2-Inhibitor Dynasore zwar effizient die Ferroptose-Induktion blockieren, aber der Knockdown seiner wichtigsten molekularen Ziele Dynamin 1 und 2 war nicht ausreichend, um Zelltod durch Ferroptose zu blockieren. Stattdessen konnte in zellfreien Systemen gezeigt werden, dass dynasore Eigenschaften eines Radikalfängers besitzt und als breit wirksames Antioxidans fungiert. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass Drp1 in die Mitochondrien transloziert und die durch Cystin-Entzug induzierte Ferroptose (CDI) fördert. Bemerkenswert ist, dass wir beobachtet haben, dass die Phosphorylierung von Drp1 bei der Induktion der Ferroptose von CamKIIalpha abhängig ist. Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass Dynasore über eine kombinierte Modulation des Eisenpools und die Hemmung allgemeiner ROS Spezies als hochaktiver Inhibitor von ROS-getriebenen Arten des Zelltods fungieren kann. Andererseits zeigen unsere Daten, dass der Knockdown von Dynamin 1 und 2 nicht ausreicht, um Ferroptose zu regulieren. Darüber hinaus haben wir eine Schlüsselrolle von Drp1 bei der Regulierung der mitochondrialen Fragmentierung in der CDI-Ferroptose entdeckt. Diese Ergebnisse tragen zu unserem Verständnis des Ferroptose�Signalwegs bei sowie seiner Bedeutung für die Physiopathologie von Krankheiten bei, die mit dieser Art von Zelltod einhergehen.

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