Universität zu Köln

Schäpers, Carsten (2022). Epidemiologische und molekulare Charakteristika und Überlebensanalyse des MET-mutierten NSCLC. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Einleitung: Lungenkrebs ist die führende Ursache krebsbezogenen Todes weltweit. In den letzten Jahren sind MET-Mutationen als Target gezielter Therapien bekannt geworden. Sie machen etwa 1-3 % aller NSCLC aus. MET-Exon-14 Mutationen treten nicht gemeinsam mit anderen Treibermutationen auf. Insbesondere Adenokarzinome mit Exon-14-Mutation sind als distinkte Subgruppe des NSCLC beschrieben worden. Seit 2020 stehen mit Crizotinib, Capmatinib und Tepotinib erprobte Wirkstoffe für diese Gruppe zur Verfügung, wobei nur Capmatinib und Tepotinib für diese Indikation zugelassen sind. Die Patienten sind älter, häufiger Frauen und seltener Raucher als andere Lungenkrebspatienten. Wir führten eine retrospektive Studie an europäischen Patienten durch. Methoden: Wir identifizierten 70 Patienten mit MET-mutiertem NSCLC aus dem Netzwerk Genomische Medizin. Sie umfassen Mutationen in den Exonen 14, 16, 17, 18 und 19. Die Tumorproben waren mittels NGS gensequenziert worden. Der Amplifikationsstatus von MET, FGFR1 und HER2 sowie Translokationen von ROS1 und RET konnten mit FISH erhoben werden. Zur Expressionsanalyse wurde IHC genutzt. Ergebnisse: Die Patienten waren im Median 75 Jahre alt, 41 % haben nie geraucht. 70 % wurden in Stadium IV erstdiagnostiziert. 90 % der Tumoren waren Adenokarzinome. 82 % der MET-Mutationen waren in MET-Exon 14 lokalisiert, der Rest verteilt sich auf die Exone 16 bis 19. Häufigste Komutation war TP53 (30 %), die häufigsten Treibermutationen waren KRAS (8,6 %) und PIK3CA (5,7 %). Bei Exon-14-Mutationen traten signifikant seltener Komutationen auf als bei Mutationen in den Exonen 16-19 (p=0,015). MET-Exon-17-Mutationen gingen besonders häufig mit weiteren Treibermutationen einher. 20 % wiesen eine MET-Amplifikation auf, andere Amplifikationen wurden nicht entdeckt. Bei etwa der Hälfte der Fälle wurde eine Testung auf PD-L1-Expression durchgeführt, davon waren 76,5 % positiv. Die mittlere Überlebenszeit betrug 8 Monate. Patienten, die eine systemische Therapie erhielten, lebten länger als Patienten ohne systemische Therapie (10 gegen 3 Monate, p<0,001). Ein Vorteil für Immuntherapien bestand nicht. Bei Plattenepithelkarzinomen war die Überlebenszeit deutlich kürzer als bei anderen histologischen Typen (4 gegen 8 Monate, p=0,054, nicht signifikant). Keine Unterschiede gab es bei Aufschlüsselung nach Geschlecht, Raucherstatus, Ort der MET-Mutation, MET-Amplifikationsstatus sowie Platingehalt der Chemotherapie. Diskussion: Die Ergebnisse bestätigen die bisherigen Erkenntnisse über die epidemiologischen, klinischen und molekularen Merkmale des MET-Exon-14-mutierten NSCLC. Zusätzlich werfen sie ein Licht auf NSCLC mit Mutationen in den Exonen 16-19. Diese machen ein Fünftel der MET-Mutationen aus und waren häufig die einzige identifizierte potenzielle Treibermutation – dies gilt aber nicht für Exon-17-Mutationen. Diese werten wir als Komutation anderer Treibermutationen. Weitere Forschung ist nötig, um zu klären, ob es sich bei den übrigen um eine molekulargenetisch definierte Subgruppe ähnlich den Exon-14-mutierten NSCLC handelt. Die Seltenheit dieser Mutationen lässt eine Ausweitung der routinemäßigen molekularpathologischen Testung auf nationaler Ebene ratsam erscheinen. Phase-III-Studien mit den neuen spezifischen MET-TKI werden notwendig sein, um für MET-Exon-14-mutierte NSCLC gezielte Therapien zu evaluieren. Die zukünftige Rolle der Immuntherapien ist noch nicht abzusehen. Ob non-Exon-14-Mutationen als Targets einer gezielten Therapie in Frage kommen, wird zu prüfen sein.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Schäpers, Carsten schaepec@smail.uni-koeln.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-641785
Date:	2022
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik I für Innere Medizin - Hämatologie und Onkologie
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language NSCLC English MET Mutation English Lungenkrebs German
Date of oral exam:	18 October 2022
Referee:	Name Academic Title Wolf, Jürgen Dr. med. George, Julie Dr. rer. nat.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/64178