Universität zu Köln

Thielen, Florian (2022). Funktionelle Rolle von CXCL10 in der Hyperoxie-induzierten Lungenerkrankung der neugeborenen Maus. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Die bronchopulmonale Dysplasie (BPD) ist die häufigste chronische Lungenerkrankung beim Frühgeborenen. Pathophysiologisch kommt es zu einer Unterbrechung von Alveolo- und Angiogenese und einem fibrotischen Umbau der extrazellulären Matrix (EZM). Eine wesentliche Rolle in der Pathogenese der BPD spielt die Inflammation mit einer gesteigerten Migration und Aktivierung von Makrophagen sowie einer Ausschüttung proinflammatorischer Mediatoren. Sowohl im murinen Modell als auch in humanen Studien wurden pulmonal erhöhte Konzentrationen des Chemokins CXCL10 nachgewiesen. Da die genaue funktionelle Rolle von CXCL10 in der Pathogenese der BPD noch ungeklärt ist, haben wir die Hypothese erforscht, dass eine CXCL10-Defizienz neugeborene Mäuse vor der Hyperoxie-induzierten Lungenerkrankung (als Modell der BPD) schützt. Um diese Hypothese zu adressieren, wurden homozygote CXCL10-Knockout- (Cxcl10-/-) sowie Wildtyp-Mäuse (WT) vom postnatalen Tag 1 bis 14 (P1 bis 14) normobarer Hyperoxie (85% O2) ausgesetzt. Ein Teil der Tiere wurde am P14 getötet (akute Schädigung); die restlichen wurden nach zwei Wochen Regeneration in Normoxie am P28 untersucht. Die Kontrollgruppen verblieben stets in Normoxie. Die Lungen wurden für histomorphometrische Analysen mit Paraformaldehyd druckfixiert und in Paraffin eingebettet bzw. für molekularbiologische Untersuchungen schockgefroren. Während der akuten Lungenschädigung durch die Hyperoxie waren die CXCL10-defizienten Mäuse teilweise vor Apoptose und einem fibrotischem Umbau der EZM geschützt. Zudem war die Alveolarisierung gegenüber den Wildtypen verbessert. Dieser strukturelle Schutz durch CXCL10-Defizienz war mit einer reduzierten pulmonalen Makrophageninvasion im Sinne einer gehemmten Inflammation assoziiert. In der Regenerationsphase zeigten die Cxcl10-/- im Vergleich zu den WT nicht nur eine Störung der Surfactant-Expression und der Homöostase der Alveolarepithelzellen, sondern auch einen Verlust der verbesserten Alveolenbildung. Unsere Studie unterstreicht die bedeutsame Rolle von CXCL10 in der akuten Pathogenese der experimentellen BPD und bietet somit einen vielversprechenden antiinflammatorischen Therapieansatz. Während der Verlust von CXCL10 während der Schädigungsphase den pulmonalen Phänotyp vorwiegend positiv beeinflusst, ist das Fehlen der physiologischen CXCL10-Expression in der Regeneration interessanterweise nachteilig für das Alveolenwachstum. Wir nehmen daher einen dualen Mechanismus für die funktionelle Rolle von CXCL10 an, der eine ausbalancierte Regulation der Expression erforderlich macht.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Thielen, Florian florian-thielen@web.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-645214
Date:	2022
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Kinder- und Jugendmedizin > Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Bronchopulmonale Dysplasie German Frühgeburt German Entzündung German Makrophagen German IP-10 Multiple languages
Date of oral exam:	21 October 2022
Referee:	Name Academic Title Alcázar, Miguel A. Alejandre Universitätsprofessor Dr. med. Dr. nat. med. Eming, Sabine Universitätsprofessorin Dr. med.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/64521