Universität zu Köln

Ruge, Lea (2023). MET-Amplifikationen in nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen: Eine Analyse der genetischen Heterogenität und des Ansprechens auf nicht-zielgerichtete systemische Therapie. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Einleitung: Lungenkrebs stellt weltweit die führende Todesursache bei malignen Tumorerkrankungen dar. Mit Entdeckung neuer Therapiemodalitäten hat sich besonders das NSCLC als potenzielles Ziel personalisierter Medizin herausgestellt, da Adenokarzinome der Lunge zu einem erheblichen Anteil durch Treibermutationen definiert sind. MET-Amplifikationen treten in bis zu 5 % aller NSCLC auf und konnten als negativer unabhängiger prognostischer Faktor identifiziert werden. Da bisher kein einheitlicher Konsens hinsichtlich diagnostischer Kriterien für MET-Positivität vorliegt, erfolgte die Patientenselektion in klinischen Studien nach verschiedenen Biomarker-Definitionen. Es konnte hierbei beobachtet werden, dass insbesondere High-Level-Amplifikationen eine Sonderstellung einnehmen und als potenzieller Treiber fungieren und somit die besten Ansprechraten auf MET-TKI aufweisen. Da bisher keine Daten zu dem Ansprechen auf nicht zielgerichtete systemische Therapeutika existierten, führten wir eine retrospektive Studie zu dem Therapieansprechen auf Chemo- und Immuntherapien nach molekularpathologischen Charakteristika durch. Methoden: Wir identifizierten 278 Patienten mit MET-Amplifikationen mittels NGS (LUN3- und LUN4-Panel), die in den Jahren 2015 bis 2018 diagnostiziert wurden und ein fortgeschrittenes Stadium aufwiesen. Anschließend wurde eine FISH-Untersuchung angeschlossen. Der PD-L1-Status wurde mittels Immunhistochemie bestimmt. Bis auf die Exklusion von Patienten mit simultan vorliegenden EGFR-Mutationen, wurden keine weiteren Ausschlusskriterien angewandt. Zur Einteilung in verschiedene Amplifikationsgrade wurde die mittlere Genkopienzahl des MET-Gens pro Zelle und die MET/CEN7-Ratio herangezogen. Ergebnisse: Die Patienten wiesen ein durchschnittliches Erkrankungsalter von 65 Jahren auf, waren mit einem Anteil von 63,3 % männlich und wiesen zu 92,5 % eine positive Raucheranamnese auf. In 93 % der Fälle konnte ein Adenokarzinom in der Histologie nachgewiesen werden. Wir nahmen eine Einteilung in drei Amplifikationsgrade vor, die sich aus Low-Level- (GCN < 4; 43,9 %), Intermediate-Level- (GCN 4-5; 7,1 %) und High-Level-Amplifikationen (GCN > 6 oder MET/CEN7-Ratio ≥ 2; 31,5 %) zusammensetzte. Die Gruppe der High-Level-Amplifikationen wurde weiter unterteilt in HL I (MET/CEN7-Ratio ≥ 2 und GCN < 6; 9,2 %), HL II (GCN 6-9; 12,2 %) und HL III (GCN ≥ 10; 10,1 %). Aufgrund von statistischer Signifikanz erfolgte im Verlauf eine Korrektur auf zwei Vergleichsgruppen, deren Abgrenzung die HL III-Gruppe mit einem Schwellenwert von GCN ≥ 10 darstellte. Bei 87 % der Patienten konnten Ko-Alterationen nachgewiesen werden, die vorwiegend durch TP53, KRAS und KEAP1 dominiert wurden. Diese zeigten ein vom Amplifikationslevel abhängiges Verteilungsmuster mit einer Zunahme der TP53- und KEAP1-Mutationen von Low- zu High-Level und einer Abnahme der KRAS-Mutationen von High- zu Low-Level. Die PD-L1-Expression zeigte sich demgegenüber unabhängig vom Amplifikationsmuster. 47 % der Patienten erhielten eine Monotherapie mit einem Zytostatikum, 63 % wurden entweder mit einer kombinierten Immunchemotherapie oder mit einer Monotherapie mit einem ICB behandelt. Insgesamt konnte ein signifikant schlechteres Gesamtüberleben der High-Level-Kohorte beobachtet werden mit 4,0 Monaten (95% CI 1,9 – 6,0) vs. 12,0 Monaten (95 % CI 9,4 – 14,6) in niedrigeren Leveln. Weiterhin zeigte sich ein deutlich besseres Ansprechen auf Immuntherapien, die vorwiegend als Monotherapie in Erstlinie nach Progress unter Chemotherapie verabreicht wurden. Dies spiegelte sich in einem OS von 19,0 Monaten (95 % CI 15,8 – 22,2) vs. 8,0 (95 % CI 5,8 – 10,2) Monaten bei Patienten mit GCN < 10 und einem OS von 36,0 Monaten (95% CI n/a) vs. 4,0 Monaten (95 % CI 3,1 – 4,9) in Patienten mit GCN ≥ 10 wider. Diskussion: Die Ergebnisse dieser Arbeit bestätigen in einer der weltweit größten Kohorten die bisherigen Erkenntnisse über die klinisch-demographischen Merkmale von Patienten mit MET-amplifiziertem NSCLC. Die Ergebnisse der analysierten molekularen Charakteristika führen bisherige Beobachtungen weiter und zeigen insbesondere eine höhere Frequenz an Ko-Alterationen sowie ein vom Amplifikationslevel abhängiges Verteilungsmuster der dominierend simultan vorkommenden KRAS-, TP53- und KEAP1-Mutationen. Aufgrund statistischer Überlegungen erfolgte final eine Unterteilung in zwei Subgruppen mit einem Schwellenwert von GCN ≥ 10, der sich bereits in vorherigen Studien als adäquater Biomarker für die Klassifizierung der High-Level-Kohorte herausstellte. Nach dieser Unterteilung konnte die Rolle von High-Level-Amplifikationen als unabhängiger negativer prognostischer Faktor bekräftigt werden, da sich in der Überlebensanalyse ein signifikant schlechteres Gesamtüberleben zeigte. Weiterhin liefert diese Untersuchung erstmalig Daten zu dem Ansprechen auf nicht zielgerichtete systemische Therapien und zeigt einen eindeutigen Benefit der Immuncheckpoint-Blockade bei MET-amplifizierten NSCLC. Demnach liefert sie grundlegende Erkenntnisse für die weitere Evaluierung von Immuntherapien in dieser Patientengruppe und gibt Hinweise für die Definition eines einheitlichen Biomarkers zur Patientenselektion zukünftiger klinischer Studien mit MET-TKI.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Ruge, Lea lea.ruge@web.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-652426
Date:	2023
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik I für Innere Medizin - Hämatologie und Onkologie
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Adenokarzinom, Lungenkrebs, MET-Amplifikation, MET, NSCLC German lung cancer, adenocarcinoma, MET, MET amplification, NSCLC English
Date of oral exam:	1 February 2023
Referee:	Name Academic Title Wolf, Jürgen Universitätsprofessor
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/65242