Universität zu Köln

Lemties, Julian (2022). Bedeutung von nitrierten Fettsäuren in der Pathophysiologie von thorakalen Aortenaneurysmen im Rahmen des Marfan-Syndroms. PhD thesis, Universität zu Köln.

PDF Dissertation FBN1 NO2 2023-02-26.pdf - Accepted Version Download (4MB)

Abstract

Das Marfan-Syndrom (MFS) ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung, die hauptsächlich das Bindegewebe betrifft. Die prognosebestimmende Manifestation dieser Erkrankung ist die Entwicklung thorakaler Aortenaneurysmen (TAA), welche die Gefahr einer Ruptur oder Dissektion mit möglichem letalen Ausgang mit sich bringen. Als Ursache des MFS konnten Mutation im sogenannten Fibrillin-1 (FBN1) Gen ausgemacht werden, welches für das gleichnamige Protein kodiert. FBN1 ist ein wichtiger Bestandteil von elastischen Fasern, welche eine wichtige Rolle für die Elastizität und Stabilität der Aorta spielen. Durch die mit dem MFS-assoziierten Mutationen im FBN1 Gen kommt es zu Defekten oder einem Mangel des Proteinprodukts, was letztlich zu Strangbrüchen der elastischen Fasern und einer daraus resultierenden Instabilität der Aortenwand führt. Pathophysiologisch spielt dabei eine Dysregulation der TGF- β Signalkaskade, vor allem des sogenannten nicht-kanonischen TGF-β Signalwegs, eine entscheidende Rolle. Durch massive Überaktivität dieses Signalwegs kommt es zu einer vermehrten Bildung von oxidativem Stress und Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), was zur Apoptose glatter Gefäßmuskelzellen führt. Dies treibt das maladaptive Remodeling der Aorta weiter voran. Zusätzlich dazu konnte eine vermehrte Expression des Enzyms NOS2 und damit einhergehend eine verstärkte NO Synthese als wichtiger pathophysiologischer Treiber der Erkrankung identifiziert werden. Obwohl in präklinischen Studien zahlreiche vielversprechende Therapieoptionen identifiziert werden konnten, schaffte es bislang keine spezifische Therapie zur Verhinderung der Progression des MFS-assoziierten Aortenaneurysmas, sich in der klinischen Praxis zu etablieren. Die Therapie von MFS-Patient*innen ist auf die Gabe von Betablockern und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten beschränkt. Nitroalkene sind Substanzen, die aus einer Reaktion von reaktiven Stickstoffspezies und ungesättigten Fettsäuren entstehen. Der Vertreter mit der größten klinischen Relevanz ist die Nitroölsäure (NO2-OA), welche endogen synthetisiert werden kann und pleiotrope Effekte aufweist. Es konnte gezeigt werden, dass NO2-OA die Aktivierung der extracellular-signal regulated kinase 1/2 (ERK1/2), den wesentlichen Mediatoren des nicht-kanonischen TGF-β Signalwegs und die Expression von NOS2 reduziert. Eine Applikation von NO2-OA konnte in verschiedenen präklinischen Krankheitsmodellen, wie z.B. Vorhofflimmern oder Ischämie-Reperfusion, substanzielle therapeutische Effekte erzielen. NO2-OA kann oral verabreicht werden und erzielt so wirksame Plasmakonzentrationen. Mehrere Phase I Studien wurden bereits erfolgreich abgeschlossen und zwei Phase II Studien für die Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) und fokal segmentaler Glomerulus Sklerose (FSGS) laufen bereits. In dem Projekt, welches dieser Arbeit zugrunde liegt, konnte gezeigt werden, dass NO2-OA auch im MFS ein großes therapeutisches Potential besitzt. Durch Inhibition verschiedene pathophysiologisch relevanter Signalmoleküle wie ERK1/2, Smad2 sowie NF-κB konnte die Substanz im murinen MFS-Modell das aortale profibrotische Remodeling, die Fragmentierung elastischer Fasern und die Apoptose reduzieren. Dies führt letztendlich zu einer signifikanten Reduktion des Aneurysma-Wachstums. NO2-OA stellt daher mit seinen vielen verschiedenen Zielstrukturen sowie der einfachen Handhabung durch orale Applikation eine vielversprechende Therapieoption für die Behandlung des TAAs im Rahmen des MFS dar.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Bedeutung von nitrierten Fettsäuren in der Pathophysiologie von thorakalen Aortenaneurysmen im Rahmen des Marfan-Syndroms German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Lemties, Julian julian.lemties@uk-koeln.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-652927
Date:	12 December 2022
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik III für Innere Medizin - Kardiologie, Pneumologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Marfan-Syndrom German Nitroalkene German TGF-beta German NO2 German Aortenaneurysma German ERK German Stickstoffmonoxid-Synthase German
Date of oral exam:	12 December 2022
Referee:	Name Academic Title Adam, Matti PD. Dr. Sengle, Gerhard Prof. Dr.
Funders:	Köln Fortune Programm
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/65292