Universität zu Köln

Cepeda Cores, Estela (2016). KLF-1 mediates mitohormesis by orchestrating a xenobiotic detoxification response essential for longevity in C.elegans. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Die meisten Manipulationen, welche in unterschiedlichen Organismen von Hefen bis Säugtieren die Lebensspanne verlängern, erhöhen gleichzeitig auch die Resistenz gegenüber vielen Stressfaktoren. Eine milde mitochondriale Dysfunktion etwa, ist durch Aktivierung einer adaptiven Stressantwort ausreichend, um die Lebensspanne von C.elegans zu verlängern. Dieser Signalweg, welcher zu einer erhöhten Stressresistenz und Fitness führt, wird Mitohormesis genannt. Die molekularen Mechanismen, die dieser Stressresistenz während des Alterns zu Grunde liegen, sind bislang unbekannt. In der vorliegenden Arbeit wurde KLF-1 als der Transkriptionsfaktor identifiziert, welcher verantwortlich ist für die hormetische Aktivierung der zellschützenden Antwort, welche essenziel für die Langlebigkeit ist. Bei einer milden mitochondrialen Dysfunktion und oxidativen Stress, wird KLF-1 durch eine redox-regulierte MAPK Signalkaskade aktiviert. Diese Aktivierung führt zu der Translokation von KLF-1 in den Zellkern, wodurch die Expression von xenobiotischen Detoxifikationsgene induziert wird. Proteine des xenobiotischen Detoxifikationsprogramms sind Teil eines wichtigen zellschützenden Mechanismus, deren Expression durch viele lebensverlängernde Maßnahmen in unterschiedlichen Spezies erhört ist. Hier zeigen wir, dass Phase I Zytochrom P450-Oxidasen (CYPs) Zielgene von KLF-1 in verschiedenen Langlebigkeitsmodellen wie z.B. mitochondriale Dysfunktion und Insulin/IGF-1 Signalisierung sind. Des Weiteren können CYPs die Aktivierung von Phase II Enzymen, deren Expression von SKN-1 reguliert wird, verstärken, sodass beide Signalwege gemeinsam den Zellschutz sicherstellen. Unsere Ergebnisse unterstreichen die Relevanz der xenobiotischen Detoxifikation in der Determinierung der Langlebigkeit und identifizieren KLF-1 als neuen und essentiellen Transkriptionsfaktor, der diese Antwort kontrolliert.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Most manipulations that extend lifespan also increase resistance to stress in different organisms from yeast to mammals. In fact, mild mitochondrial dysfunction is able to extend lifespan in C.elegans by inducing the activation of an adaptive stress response, which results in increased stress resistance and fitness of the nematodes in a process called mitohormesis. However, little is known about the molecular mechanisms underlying the regulation of stress resistance during aging. Here, we identify Krüppel-like factor 1 (KLF-1) as the transcription factor responsible for mediating the mitohormetic activation of a cytoprotective response essential for longevity. Upon mild mitochondrial dysfunction and oxidative stress, KLF-1 is activated through redox regulated steps and a MAPK signaling cascade, leading to its translocation into the nucleus where it activates genes involved in the xenobiotic detoxification program. Xenobiotic detoxification is an important cytoprotective response upregulated by many lifespan-extending pathways across species. Here we show that phase I cytochrome P450 oxidases (CYPs) are major targets of KLF-1 in different longevity models like mitochondrial dysfunction or insulin/IGF-1 signaling disruption, and that CYPs are able to prime the activation of phase II SKN-1-regulated targets, which collectively result in enhanced cytoprotection. Our results underline the relevance of xenobiotic detoxification in longevity assurance and identify KLF-1 as a key novel factor orchestrating this response. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Cepeda Cores, Estela estela_cepeda@hotmail.com UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-65531
Date:	January 2016
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institute for Genetics
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language C.elegans, aging, mitochondria English
Date of oral exam:	19 January 2016
Referee:	Name Academic Title Trifunovic, Aleksandra Prof. Dr. Vilchez, David Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/6553