Universität zu Köln

Hamzei Taj, Somayyeh (2016). MicroRNA-induced polarization of microglia and macrophages after focal cerebral ischemia. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Der ischämische Schlaganfall ist nicht nur die zweithäufigste Todesursache weltweit, sondern auch eine der Hauptursachen für körperliche Beeinträchtigungen im Erwachsenenalter. Das Ausmaß der durch den Schlaganfall hervorgerufenen Gewebeschädigung ist stark durch das Immunsystem geprägt. Die im Zentralnervensystem (ZNS) ansässigen Mikroglia und die aus dem Blutsystem infiltrierenden Makrophagen sind die Schlüsselzellen der lokalen und systemischen Entzündungsantwort nach dem ischämischen Schlaganfall. Sowohl Mikroglia als auch Makrophagen spielen in der Entwicklung der Gewebeschädigung eine duale Rolle. Zum einen phagozytieren sie Zelltrümmer und unterstützen neuroregenerative Prozesse, zum anderen sind diese Zellen in der Lage den Zustand der Gewebsschädigung zu verschlimmern und einer Regeneration des ZNS entgegenzuwirken. Die Polarisierung der Mikroglia/Makrophagen hin zu verschiedenen Phänotypen ist abhängig von der jeweiligen Phase der Gewebeschädigung. Der destruktive, proinflammatorische Phänotyp (M1) steht dabei dem protektiven, antiinflammatorischen Phänotyp (M2) gegenüber. Die Notwendigkeit einer zielgerichteten Regulierung der polarisierten Mikroglia/Makrophagen zum protektiven M2-Phänotyp wurde bereits mehrfach im Zusammenhang mit der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen erwähnt. In der vorliegenden Dissertation soll die immunregulierende und neuroprotektive Wirkung der microRibonukleinsäure-124 (miRNA-124) in Bezug auf die Polarisierung von Mikroglia/Makrophagen zu verschiedenen Zeitpunkten nach Verschluss der Arteria cerebri media (ACM) im Gehirn von Mäusen gezeigt werden. Zu diesem Zweck wurde die liposomierte miRNA-124 zu einem frühen Zeitpunkt (Tag 2) und zu einem späten Zeitpunkt (Tag 10) nach Verschluss der ACM verabreicht. Die Behandlung mit der miRNA-124 zu einem frühen Zeitpunkt resultierte dabei in einem signifikanten Anstieg in der Anzahl der M2-positiven Mikroglia/Makrophagen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Gleichzeitig nahm die Anzahl der M1-positiven Mikroglia/Makrophagen signifikant ab. Im Wesentlichen resultierte die Behandlung mit der miRNA-124 zu beiden Zeitpunkten in einem geringeren Verhältnis von proinflammatorischen (M1) zu antiinflammatorischen (M2) Mikroglia/Makrophagen. Zu den weiteren Erkenntnissen einer frühzeitigen Behandlung im Rahmen dieser Dissertation gehören: (i) eine signifikante Zunahme des neuronalen Überlebens, das zudem positiv mit der Anzahl der M2-positiven Mikroglia/Makrophagen korreliert, (ii) eine verbesserte funktionelle Erholung, welche in Verbindung mit den veränderten neuroinflammatorischen Ereignissen steht und (iii) ein signifikant verkleinertes Läsionsareal, welches durch reaktive Astrozyten zum gesunden Gewebe hin abgegrenzt wird. Die Ergebnisse dieser Dissertation zeigen, dass die Verabreichung von miRNA-124 eine neue Möglichkeit zur Regulierung der Immunantwort und der Neuroprotektion im Rahmen der Behandlung des ischämischen Schlaganfalls darstellt.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language UNSPECIFIED English
Translated abstract:	Abstract Language Stroke is the second-leading global cause of death and disability. The development of the stroke-induced damage is dramatically affected by the immune system. The CNS resident microglia and infiltrated macrophages are key players in the local and systemic inflammatory responses after stroke. Both microglia and macrophages exert a dual role on the development of the stroke-induced damage. These cells phagocytize the cell debris and promote the neuronal restorative process. They also can aggravate the tissue damage and prevent CNS repair. Polarization of microglia and macrophages toward different phenotypes at different stages of injury - generally defined as destructive phenotype (M1) and protective phenotype (M2) - is the reason of this dual role. Thus, the necessity of precise adjustment of the polarization of microglia and macrophages has been highlighted recently in the treatment of neurodegenerative disorders. This dissertation aims to investigate the role of the brain specific miR-124 in modulating the polarization of microglia and macrophages at different time points after middle cerebral artery occlusion (MCAO) in mice. For this purpose, we investigated the effect of the early and late administration of liposomated miR-124, at day 2 or 10 after MCAO, respectively, on the polarization of microglia and macrophages. The early treatment of miR-124 resulted in significantly increased number of M2-like polarized microglia and macrophages compared to control groups. In parallel, the same treatment led to significantly decreased number of M1-like polarized microglia and macrophages. Importantly, both early and late treatments of miR-124 ended in significantly lower pro-inflammatory (M1) to anti-inflammatory (M2) ratio after stroke. Further important findings by the early treatment include: (i) significantly increased neuronal survival that was positively correlated to the number of M2-like polarized microglia and macrophages, (ii) improved functional recovery related to the observed modulation of neuroinflammation from the detrimental to the protective mode, and (iii) significantly decreased lesion core, demarcated by reactive astrocytes, over time. The results presented in this dissertation show that miR-124 treatment represents a novel option for immunomodulation and neuroprotection after ischemic stroke. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Hamzei Taj, Somayyeh Somayyeh.Hamzei-Taj@sf.mpg.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-68003
Date:	4 April 2016
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Zoologisches Institut
Subjects:	Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language stroke, microglia/macrophage polarization, M1 and M2 phenotypes, miRNA-124, neuroinflammation English
Date of oral exam:	24 May 2016
Referee:	Name Academic Title Endepols, Heike PD. Dr.
Funders:	EU-FP7 program TargetBraIn (HEALTH-F2-2012-279017), BrainPath (PIAPP-GA-2013-612360)
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/6800