Universität zu Köln

Lückoff, Anika (2016). Interferon beta signaling and microglial activation in a murine model for age-related macular degeneration. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Age-related macular degeneration (AMD) is a disease of the retina and the leading cause of vision loss among the elderly in industrial countries. It is characterized by progressive impairment of the visual perception and can be categorized into two distinct forms; wet and dry AMD. Typical hallmarks of wet AMD are chronic activation of the innate immune system in the retina and the ingrowth of blood vessels from the choroid into the retina termed as choroidal neovascularization (CNV). Microglia, the immune competent cells of the retina, play a major role in the induction and advancement of chronic inflammation and CNV development observed during AMD pathogenesis regulating the immune answer and tissue homeostasis. Therefore, strategies to dampen microgliosis present attractive therapeutic options in the treatment of AMD and other retinal degenerative disorders. Interferon beta (IFN-ß), an endogenous cytokine and signaling molecule, is responsible for essential regulatory functions of the innate immune system and is well known for its anti-angiogenic and immunomodulatory properties. Consequently, IFN-ß is used as first line treatment of multiple sclerosis, a neuroinflammatory autoimmune disease of the brain. However, it was previously unknown whether the protective effect is transferable to the retina. Hence, to fill this gap the current study endeavored to determine the effects of IFN-ß signaling on microglial activation and choroidal neovascularization using a reproducible murine laser-coagulation model of wet AMD. The results presented in this study reveal a crucial role of IFN-ß signaling in regulating microglial reactivity and pathological angiogenesis. Global as well as microglia specific interferon-?/-ß receptor (IFNAR) deletion fortified disease severity and progression as evidenced by enhanced microglia reactivity, vessel leakage and CNV development. In contrast, IFN-ß therapy resulted in a significant reduction of the clinical features associated with the murine laser-coagulation model of wet AMD. In conclusion, this work indicates a protective role of IFNAR signaling in retinal immune mechanisms and identifies IFN-ß as a promising new strategy for future therapy approaches to modulate chronic inflammation in retinal degenerative diseases. Doktorarbeit Anika Lückoff Cologne, July 2016

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist eine Erkrankung der Netzhaut, die zu einer progressiven Beeinträchtigung des visuellen Wahrnehmungsvermögens führt. In Industrieländern sind fast 70% der Erblindungen auf AMD zurückzuführen, wobei zwischen der feuchten und trockenen Form unterschieden wird. Zwei typische Merkmale der feuchten AMD sind zum einen das Einwachsen von choroidalen Blutgefäßen in die Netzhaut, auch Neovaskularisierung genannt, und zum anderen die Aktivierung des Immunsystems in Form einer Mikrogliose. Mikrogliazellen, die immunkompetenten Zellen der Netzhaut, sind in beiden Prozessen maßgeblich beteiligt, indem sie die Immunantwort und die Homöostase im Gewebe regulieren. Eine potentielle Behandlungsmöglichkeit der AMD ist das Eindämmen der Mikrogliose mit einer immunmodulatorischen Substanz. Auf diese Weise sollen die neuroprotektiven Eigenschaften der Mikrogliazellen wieder hergestellt werden, um so der Netzhautdegeneration entgegen zu wirken. Interferon beta (IFN-ß) ist ein körpereigenes Zytokin und Signalmolekül das für grundlegende Funktionen im angeborenen Immunsystem verantwortlich ist und dessen anti-angiogene, als auch immunmodulierende Wirkung bekannt ist. Aufgrund letzterer Eigenschaft findet IFNß zum Beispiel Einsatz bei der Behandlung von Multiple Sklerose, eine neurodegenerative Autoimmunerkrankung des Gehirns. Bisher unbekannt ist, ob sich diese therapeutischen Eigenschaften von IFN-ß auch auf die Netzhaut übertragen lassen. Das Ziel dieser Arbeit war es daher, den Effekt von IFN-ß auf die Mikrogliaaktivierung und Angiogenese in vivo zu analysieren. Mithilfe des murinen Laserkoagulation-Modells für feuchte AMD konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass der Interferon-?/-ß Rezeptor (IFNAR) erheblichen Einfluss auf die Gefäßneubildung und Mikrogliaaktivierung hat. So entwickeln Mäuse, die kein IFNAR exprimieren bzw. deren IFNAR auf Mikrogliazellen ausgeschaltet wurde, eine deutlich verstärkte Mikrogliose und choroidale Neovaskularisierung. Im Gegensatz dazu konnten, im gleichen Modell, größere Schäden der Netzhaut durch die systemische Behandlung von Mäusen mit IFN-ß verhindert werden. Nach einer 14-tägigen IFN-ß Therapie sind beide Krankheitssymptome signifikant zurückgegangen. Zusammenfassend lassen die Ergebnisse dieser Arbeit den Schluss zu, dass der IFNAR-Signalweg eine protektive Wirkung auf die Netzhaut hat. Besonders im Hinblick auf neue Therapieansätze ist IFN-ß damit eine vielversprechende Substanz, die Anwendung in der Therapie degenerativer Netzhauterkrankungen finden könnte. Doktorarbeit Anika Lückoff Köln, Juli 2016 German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Lückoff, Anika anika.lueckoff@uk-koeln.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
Corporate Creators:	Uniklinik Köln, Augenklinik, Exp. Immunologie des Auges
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-69197
Date:	24 August 2016
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Biology > Institute for Genetics
Subjects:	Natural sciences and mathematics Life sciences Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language age-related macular degeneration, choroidal neovascularization, interferon-beta signaling, IFN-ß, macrophages, microglia, retina English
Date of oral exam:	29 June 2016
Referee:	Name Academic Title Rugarli, Elena Prof. Dr. Langmann, Thomas Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/6919