Universität zu Köln

Strake, Leonie (2023). ESR1-Promotormethylierung und ER-Expression beim metastasierten Mammakarzinom. PhD thesis, Universität zu Köln.

PDF DisserationLeonieStrake.pdf Download (1MB)

Abstract

Das Mammakarzinom ist die weltweit häufigste maligne Erkrankung und die zweithäufigste Todesursache bei Frauen. In Deutschland liegt die Inzidenz bei rund 166 Neuerkrankungen pro 100.000 Frauen. Bei knapp vier Prozent aller Patientinnen wird das Karzinom bereits im metastasierten Stadium diagnostiziert. Zusätzlich entwickeln über 30 % aller anderen Patientinnen im Laufe der Zeit eine Metastase. Im metastasierten Stadium ist die Therapie in der Regel palliativ. Dennoch sind die Verlängerung des progressfreien Überlebens unter Erhalt der Lebensqualität wichtige Therapieziele. Eine entscheidende Rolle in Bezug auf das Therapieansprechen spielt die endokrine Resistenz. Patientinnen mit initial Östrogenrezeptor-positivem Primarius zeigen einen Expressionsverlust in der Metastase. Hierdurch werden Östrogenmodulatoren wirkungslos, was zu einer schlechteren Prognose und einer geringeren Überlebenswahrscheinlichkeit führt. Noch gibt es keinen verlässlichen Marker, der den Verlauf und das Überleben der Patientinnen sicher vorhersagen kann. Ziel dieser Arbeit war es, den Methylierungsstatus des Östrogenrezeptorpromotors in Primarius und Metastase mithilfe der methylierungsspezifischen PCR zu bestimmen und diesen mit der immunhistochemischen Östrogenrezeptorausprägung in Verbindung zu setzen. Zusätzlich sollte herausgefunden werden, ob sich die Methylierung des Östrogenrezeptors als prädiktiver Marker eignet. In unsere Studie konnten 25 Patientinnen eingeschlossen werden, bei denen eine FFPE-Probe von Primarius und Metastase vorlag. In unserer Untersuchung zeigten 22 der 25 Primärtumore eine Expression des Östrogenrezeptors. Von diesen 22 ER-positiven Tumoren hatten 17 einen methylierten ESR1-Promotor. Auch bei den Metastasen waren 15 der 16 ER-positiven Proben methyliert. Bei den ER-negativen Tumoren zeigte sich eine inverse Korrelation von Methylierung und Rezeptorexpression in 91 % der Fälle. Bei sieben von 19 Patientinnen mit methyliertem ESR1-Promotor im Primarius kam es zu einem Expressionsverlust des Östrogenrezeptors bei der Metastase. Bei den übrigen sechs unmethylierten Primärtumoren kam ein Expressionsverlust nicht vor. Das heißt, keine Patientin mit unmethyliertem ESR1-Promotor entwickelte eine endokrine Resistenz. Durch einen methylierten Promotor stieg das Risiko zur Entwicklung einer endokrinen Resistenz von 28 % (7/25) auf 37 % (7/19). Zusätzlich zeigten Patientinnen mit Promotormethylierung ein schlechteres Überleben ab Metastasierung (38,1 Monate vs. 54,3 Monate n.s.) und Gesamtüberleben (105,3 Monate vs. 126,0 Monate, n.s.). Die Ergebnisse zeigen die Wichtigkeit der ESR1-Promotormethylierung und seinen Nutzen als prädiktiver Marker auf. Patientinnen mit initial methyliertem ESR1-Promotor haben ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung einer endokrinen Resistenz, sowie eine schlechtere Überlebenschance. Eine frühzeitige Biopsie und Bestimmung des Methylierungsstatus könnte einen Expressionsverlust des ER und somit die Resistenz für eine antiöstrogene Therapie vorhersagen.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Strake, Leonie UNSPECIFIED UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-706844
Date:	2023
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Frauenheilkunde > Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Mammakarzinom German Methylierung German Metastase German ESR1 German Östrogenrezeptor German
Date of oral exam:	25 January 2023
Referee:	Name Academic Title Kirn, Verena Privatdozentin Schweiger, Michal-Ruth Univ.-Prof. Dr. med. Dr. rer. nat.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/70684