Universität zu Köln

Grimm, Isabelle ORCID: 0000-0001-7688-4760 (2023). Enantioselective total synthesis of marine meroditerpenes with anti-inflammatory and anti-tumor activity. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

During the past decade an increasing number of meroterpenoids have emerged from marine organism that became the main source for interesting, biologically active natural products. Five compounds, dysiherbols A-E, were isolated from marine sponges of genus Dysidea and shown to exhibit cytotoxicity, NF-κB inhibitory and anti-inflammatory activities. Their structures were proposed to display a tetracyclic 6/6/5/6 carbon skeleton with five adjacent stereocenters. This work comprises the first enantioselective total synthesis of dysiherbol A together with the revision of its absolute configuration and its constitution, that was proven to be pentacyclic. Dysiherbol A was synthesized over 12 steps via an enantioselective Cu-catalyzed 1,4-addition/ enolate trapping as asymmetric opening step and a gold-catalyzed twofold cyclization as key step to construct the tetracyclic carbon skeleton. In the final step an acidic-mediated deprotection/ cyclopropane opening occurred under oxy-cyclization to deliver the pentacyclic target molecule. Comparison of both synthesized enantiomers in biological studies revealed naturally occurring (+)-dysiherbol A to show superior apoptosis-inducing potency in lymphoma and leukemia cell lines, even overcoming resistances to conventional cytostatics. Thus, this work highlights the role of total synthesis for structural elucidation and pharmacological investigation. Furthermore, contributions to the enantioselective total syntheses of dysiherbol B, C and E are reported from common intermediates. (+)-Dysiherbol E was synthesized via carbonylative cross coupling, proton-induced formation of the ether bridge and final ozonolysis. Moreover, the gold-catalyzed twofold cyclization was further investigated, and the observations support the proposed mechanism via an allylic cation intermediate.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Im letzten Jahrzehnt wurde eine zunehmende Anzahl von Meroterpenen aus marinen Organismen gewonnen, die eine Hauptquelle für interessante, biologisch aktive Naturstoffe darstellen. Fünf Verbindungen, Dysiherbol A-E, die aus Meeresschwämmen der Gattung Dysidea isoliert wurden, zeigten zytotoxische, NF-κB-hemmende und entzündungshemmende Eigenschaften. Für die Strukturen wurde ursprünglich ein tetracyclisches 6/6/5/6 Ringsystem mit fünf benachbarten Stereozentren vorgeschlagen. Diese Arbeit beschreibt die erste enantioselektive Totalsynthese von Dysiherbol A zusammen mit der Revision seiner absoluten Konfiguration und seiner Konstitution, die sich als pentacyclisch erwiesen hat. Dysiherbol A wurde in 12 Schritten, über eine enantioselektive Cu-katalysierte 1,4- Addition unter Abfangen des Enolats als asymmetrischen Einstieg in die Synthese und eine Gold- katalysierte zweifache Zyklisierung als Schlüsselschritt zum Aufbau des tetrazyklischen Kohlenstoffgerüsts synthetisiert. Im letzter Schritt lieferte eine säure-vermittelte Entschützung/ Cyclopropan-Öffnung unter Oxycyclisierung des resultierenden Kations das pentacyclische Zielmolekül. Der Vergleich der beiden synthetisierten Enantiomere in biologischen Studien ergab, dass das natürlich vorkommende (+)-Dysiherbol A eine überlegene Apoptose-induzierende Wirkung in Lymphom- und Leukämie-Zelllinien, sowie Resistenzüberwindung gegenüber herkömmlichen Zytostatika aufweist. Damit unterstreicht diese Arbeit die Bedeutung der Totalsynthese für sowohl Strukturaufklärung als auch pharmakologische Untersuchung. Darüber hinaus wird über Beiträge zu den enantioselektiven Totalsynthesen von Dysiherbol B, C und E über gemeinsame Intermediate berichtet. (+)-Dysiherbol E konnte über carbonylierende Kreuzkupplung, protoneninduzierte Bildung der Etherbrücke und abschließende Ozonolyse synthetisiert werden. Darüber hinaus wurde die Gold-katalysierte Zweifach-Cyclisierung weiter untersucht, wobei die Beobachtungen den vorgeschlagenen Mechanismus über ein Allylkation unterstützen. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Grimm, Isabelle igrimm1@uni-koeln.de orcid.org/0000-0001-7688-4760 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-707071
Date:	12 August 2023
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Chemistry > Institute of Organic Chemistry
Subjects:	Chemistry and allied sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Total Synthesis English Natural Products English Gold Catalysis English Structural Revision English Twofold Cyclization English Dysiherbol UNSPECIFIED Spiro Cyclization English
Date of oral exam:	14 July 2023
Referee:	Name Academic Title Schmalz, Hans-Günther Prof. Dr. Kath-Schorr, Stephanie Prof.'in Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/70707