Universität zu Köln

Sobhani, Alina (2023). Untersuchung pro-arrhythmogener Mechanismen in Kardiomyozyten und Fibroblasten - Der Einfluss des leukozytären Enzyms Myeloperoxidase. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Die ventrikuläre Tachykardie ist eine häufige Komplikation und Todesursache in der akuten Phase und langfristig in Folge eines Myokardinfarkts1 mit nur wenigen Therapiemöglichkeiten, was die Notwendigkeit der Forschung in diesem Bereich unterstreicht. Es gibt unterschiedliche Mechanismen, die postischämisch zur Arrhythmogenese führen. Diese werden durch veränderte elektrophysiologische Eigenschaften der Kardiomyozyten während akuter Ischämie und im Rahmen des postischämischen Remodelings ausgelöst. In der akuten Phase spielen insbesondere Störungen der Calciumhomöostase eine bedeutende Rolle in der Entstehung von Arrhythmien2. Im Rahmen des langfristigen postischämischen, pro-arrhythmogenen Remodelings kommt es zur Transdifferenzierung von Fibroblasten in Myofibroblasten mit nachfolgenden elektrophysiologischen Veränderungen, welche die Arrhythmogenese fördern3. Nach einem Myokardinfarkt infiltrieren Leukozyten, insbesondere neutrophile Granulozyten das geschädigte und umliegende Gewebe und sezernieren dort unter anderem das Enzym Myeloperoxidase (MPO). MPO katalysiert die Bildung reaktiver Sauerstoff-Spezies und ist eine Komponente der angeborenen Immunantwort. Neuere Forschungsarbeiten zeigen, dass MPO insbesondere über posttranslationale Modifikationen auch in der Regulation der Zellhomöostase und Entstehung inflammatorischer und pro-arrhythmogener Prozesse eine zentrale Rolle spielt4. Im Mausmodell konnte bereits gezeigt werden, dass MPO-Defizienz das Auftreten postischämischer Arrhythmien reduziert5. Ziel dieser Arbeit war es, die zugrundeliegenden Mechanismen, die den pro-arrhythmogenen Effekt der MPO bedingen, zu untersuchen. In dieser Arbeit wurde der Effekt von MPO auf die Calciumhomöostase in unterschiedlichen Kardiomyozyten-Zelllinien untersucht. Dabei konnte eine Veränderung des Calciumtransienten und ein aktivierender Effekt auf die Calcium- Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMKII), einen wichtigen Regulator der Calciumhomöostase, beobachtet werden. In 3T3-Fibroblasten wurde der Effekt von MPO auf die Transdifferenzierung untersucht, indem die Phosphorylierung der p38 MAPK und die Kollagenproduktion analysiert wurde. Auch hier konnte ein aktivierender Effekt von MPO auf die p38 MAPK festgestellt werden, der jedoch nicht zu einer vermehrten Kollagenproduktion führte. Insgesamt scheint MPO aktivierende Effekte auf Kardiomyozyten und Fibroblasten auszuüben. Da sich die Zellen in vivo im Zellverband befinden, erstellten wir ein Modell einer Kokultur aus HL-1 Kardiomyozyten und 3T3-Fibroblasten auf einem Mikroelektroden Array, um in Zukunft die funktionelle Konsequenz der gezeigten Effekte auf das elektrische Konduktionsprofil untersuchen zu können. Das vorliegende Projekt und vorangehende Untersuchungen weisen darauf hin, dass MPO ein wichtiger Mediator in der Entstehung postischämischer ventrikulärer Arrhythmien zu sein scheint. In Zukunft ist die Durchführung weiterer Untersuchungen nötig, um robuste Befunde bezüglich der zugrundeliegenden Mechanismen der proarrhythmogenen Eigenschaften der MPO zu erhalten. Gemeinsam mit klinischen Studien, die MPO-Inhibitoren untersuchen, soll die Arbeit einen potentiell neuen Therapieansatz zur Reduktion der postischämischen Arrhythmie-Entstehung aufzeigen.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Sobhani, Alina alina.sobhani@googlemail.com UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-713202
Date:	24 October 2023
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik III für Innere Medizin - Kardiologie, Pneumologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Myeloperoxidase UNSPECIFIED Arrhythmogenese UNSPECIFIED Myokardinfarkt UNSPECIFIED
Date of oral exam:	27 July 2023
Referee:	Name Academic Title Sobhani, Alina Dr. med.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/71320