Universität zu Köln

Schumacher, Wibke ORCID: 0000-0003-0277-8070 (2023). Untersuchung der pleiotropen Effekte von nitrierten Fettsäuren in einem Mausmodell der dilatativen Kardiomyopathie. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Nitrierte Fettsäuren entstehen durch die Reaktion von Stickstoffoxiden mit einer ungesättigten Fettsäure. Über posttranslationale Modifikationen können die hoch elektrophilen Moleküle die Aktivität von Proteinen beeinflussen. Verschiedene Studien konnten einen antiinflammatorischen sowie antifibrotischen Effekt von nitrierten Fettsäuren, beispielsweise in pulmonaler Hypertonie und Vorhofflimmern, nachweisen. In einem murinen Ischämie-/Reperfusionsmodell reduzierte Nitro-Ölsäure außerdem die Infarktgröße sowie die Leukozyteninfiltration. Die Wirksamkeit von NO2-OA in Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie ist bislang noch nicht bekannt und soll in dieser Arbeit an Versuchstieren mit genetischer Mlp-Defizienz untersucht werden. Adulte Mlp-/- Mäuse entwickeln eine DCM mit eingeschränkter linksventrikulärer Ejektionsfraktion. In Vorarbeiten zu dieser Arbeit sowie der dazugehörigen Publikation konnte gezeigt werden, dass sich die LV-EF in erkrankten Mäusen nach einer subkutanen Infusion mit NO2-OA signifikant verbessert. In der vorliegenden Dissertation sollen die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen untersucht werden. Dazu erhielten erkrankte Tiere über den Zeitraum von vier Wochen eine kontinuierliche NO2-OA-Infusion (1,04 nmol/g/h). Die Vergleichsgruppe erhielt die Trägersubstanz Polyethylenglykol (PEG). Die behandelten Versuchstiere zeigten in der Picrosirius-Rot-Färbung eine signifikant rückläufige Fibrosierung der linken Ventrikel sowie einen niedrigeren Gesamtkollagenspiegel als ihre nicht behandelten Geschwistertiere. In LV-Homogenaten konnte, unabhängig von der Exposition mit NO2-OA, eine erhöhte Expression auf mRNA- und Proteinebene von TGFβ, einem der Hauptauslöser von fibrotischen Prozessen, gezeigt werden. Die Auswirkungen von NO2-OA auf Effektoren des TGFβ-Signalwegs wurden in primären kardialen Fibroblasten untersucht. Nach der Stimulation mit TGFβ (10 ng/ml) und gleichzeitiger Inkubation mit NO2-OA (1 µM) zeigte sich, dass NO2-OA die Phosphorylierung von Smad2/3, Stat3 und Erk1/2 signifikant reduziert. Zusätzlich konnte eine Verringerung der Expression von Alpha-smooth-muscle-actin in den behandelten Fibroblasten nachgewiesen werden. Die Verbesserung der linksventrikulären Funktion ist partiell auf die Rückbildung der Myokardfibrose zurückzuführen. Während keine Effekte auf direkte Veränderungen der TGFβ-Spiegel nachgewiesen werden konnten, hemmt NO2-OA die TGFβ-induzierte Transdifferenzierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten in vitro über die Modifikation wichtiger Signalmoleküle im TGFβ-Signalweg. Die Daten zeigen eine antifibrotische Wirkung von NO2-OA in DCM. Damit stimmen die Ergebnisse dieser Arbeit mit anderen Studien überein, die zeigen, dass nitrierte Fettsäuren pleiotrope Effekte erzielen und in Zukunft als potenzielle antifibrotische Therapieoption für kardiovaskuläre Erkrankungen, inklusive der DCM, zu diskutieren sind.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Schumacher, Wibke wibkeschumacher@gmail.com orcid.org/0000-0003-0277-8070 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-718598
Date:	2023
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik III für Innere Medizin - Kardiologie, Pneumologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Nitrierte Fettsäuren German Nitrated Fatty Acids English Dilatative Kardiomyopathie German Muscle LIM Protein German Fibrosierung German
Date of oral exam:	14 November 2023
Referee:	Name Academic Title Baldus, Stephan Universitätsprofessor Dr. med. Pfannkuche, Kurt Paul Privatdozent Dr. rer. medic.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/71859