Elucidating the effect of anti-VEGF-A and anti-ANG-2 in combination with immunecheckpoint inhibition targeted treatment in small cell lung cancer

Otto, Christoph (2023). Elucidating the effect of anti-VEGF-A and anti-ANG-2 in combination with immunecheckpoint inhibition targeted treatment in small cell lung cancer. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Abstract

Among the various lung cancer subtypes, small cell lung cancer (SCLC) accounts for about 15% of diagnoses. This subtype is characterized by an extraordinarily rapid progression and a particularly poor prognosis. SCLC is treated with platinum-based chemotherapy which can be extended by immunotherapy in the form of Atezolizumab, a PD-L1 blocking antibody, since 2018. A major challenge in the treatment of SCLC is its ability to evade the tumor-specific immune response. The general aim of immunotherapy is to prevent this mechanism so that the immune system can effectively fight the tumor again. However, especially in the treatment of SCLC, immunotherapeutic effects may be limited, among other factors, by an insufficient immune cell infiltration of the tumor. This condition is in turn caused by the dysfunctional vascular architecture of the tumor, which is based on high levels of the pro-angiogenic factors such as the vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) and Angiopoietin-2 (ANG-2). In order to counteract the tumor-promoting effects, we extended the immunotherapy with an anti-angiogenic therapy in our study. In my thesis it could be demonstrated that the combination of PD-1, ANG-2 and VEGFR blockade significantly increased the survival of SCLC-bearing mice. Thereby, the blockade of ANG-2 and VEGFR could support the anti-PD-1 therapy in a synergistic way. At the same time, however, increased metastasis in the liver was observed as a result of therapy with VEGFR blockade alone. Also in vitro it has been shown that blocking the VEGF receptor induces a more invasive phenotype. Tumor cells of mice showing liver metastases were characterized by increased expression of the ANG-2 receptor CD29 (integrin-β1), both in tumor cells from the primary lung tumor and in those isolated from the liver metastasis. Based on these results we suggest that VEGF receptor inhibition may induce a more invasive tumor phenotype via upregulation of integrin CD29. In order to interrupt this signaling cascade, the CD29 ligand ANG-2 was blocked by an antibody, which led to a significant reduction of liver metastasis in vivo and finally lead to a significantly prolonged survival of mice suffering from SCLC.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Translated abstract:

Abstract

Language

Unter den verschiedenen Lungenkrebs-Subtypen macht das kleinzellige Lungenkarzinom (engl. small cell lung cancer, SCLC) etwa 15% der Diagnosen aus. Diese Unterart zeichnet sich durch ein außerordentlich schnelles Fortschreiten der Erkrankung sowie durch eine besonders schlechte Prognose aus. Die Behandlung des SCLC erfolgt mit Platin-basierter Chemotherapie und kann seit 2018 durch Immuntherapie in Form von Atezolizumab, einem PD-L1 blockierenden Antikörper, ergänzt werden. Eine häufige Hürde in der Therapie des SCLC ist dessen Eigenschaft, dem gegen den Tumor gerichteten Immunsystem gezielt entgehen zu können. Das allgemeine Ziel der Immuntherapie ist die Wiederherstellung der gegen den Tumor gerichteten Immunantwort, sodass das Immunsystem den Tumor wieder wirksam bekämpfen kann. Insbesondere bei der Behandlung des SCLC können solche immuntherapeutischen Effekte jedoch unter anderem durch eine unzureichende Infiltration des Tumors mit Immunzellen limitiert werden. Dieser Zustand wird wiederum durch die dysfunktionale Gefäßarchitektur des Tumors begründet, der hohe Spiegel der pro-angiogenen Faktoren vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und Angiopoietin-2 (ANG-2) zugrunde liegen. Um den tumor-fördernden Effekten entgegenzuwirken, haben wir in unserer Studie die Immuntherapie um anti-angiogene Therapie erweitert. In meiner Dissertation konnte ich zeigen, dass durch die Kombination von PD-1, ANG-2 und VEGFR Blockade das Überleben von SCLC tragenden Mäusen signifikant gesteigert wurde. Dabei konnte die Blockade von ANG-2 und VEGFR die anti-PD-1 Therapie auf synergistische Weise unterstützen. Gleichzeitig konnte allerdings durch die Therapie mit VEGFR-Blockade allein eine vermehrte Metastasierung in der Leber beobachtet werden. Auch in vitro hat sich gezeigt, dass die Blockade des VEGF-Rezeptors einen invasiveren Phänotyp induzierte. Die Tumorzellen der Mäuse, welche Lebermetastasen aufwiesen, zeichneten sich durch eine erhöhte Expression des ANG-2 Rezeptors CD29 (Integrin-β1) aus, sowohl in Tumorzellen aus dem primären Lungentumor als auch in solchen, die aus der Lebermetastase isoliert wurden. Diese Ergebnisse lassen zu dem Schluss führen, dass die VEGF-Rezeptor Inhibition über eine Hochregulation des Integrins CD29 einen invasiveren Tumor Phänotyp induzieren könnte, der sich in vivo in einer gesteigerten Lebermetastasierung manifestiert. Zur Unterbrechung dieser malignen Signalkaskade konnte der CD29-Ligand ANG-2 durch einen Antikörper blockiert werden, was in vivo zu einer signifikanten verminderten Lebermetastasierung und somit zu einem signifikant verbesserten Überleben der Mäuse mit SCLC führte.

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