Universität zu Köln

Ludwig, Hanna (2023). Entwicklung eines neuartigen Kombinations-Immuntherapie-Ansatzes unter Verwendung von humanisierten und gentechnisch veränderten präklinischen Mausmodellen. PhD thesis, Universität zu Köln.

PDF Dissertation_Version_final_Ludwig_Hanna.pdf - Submitted Version Download (3MB)

Abstract

Die Immuntherapie ist in den letzten Jahren zu einer wichtigen Säule in der Therapie onkologischer und hämatologischer Erkrankungen herangewachsen und steht heutzutage neben der Chirurgie, Chemotherapie, Bestrahlung und den zielgerichteten molekularen Therapien für die therapeutische Versorgung dieser Erkrankungen zur Verfügung. Bei den Immuntherapien ist es das Ziel das körpereigene Immunsystem zu aktivieren, damit dieses befähigt wird eine gezielte Immunantwort gegen den Tumor oder die hämatologische Erkrankung zu erzielen. Die klinische Anwendung von Checkpoint-Inhibitoren, welche zuletzt in den klinischen Leitlinien diverser onkologischer Erkrankungen etabliert wurden, zeigt jedoch in der Monotherapie bisher nur begrenzten Erfolg bei dem Großteil der Patienten, sodass der Bedarf nach weiteren Kombinationstherapien groß ist. Bevor kombinierte Immuntherapien in klinischen Studien getestet werden, müssen sie in der präklinischen Forschung in Mausmodellen getestet werden und stoßen dort meist auf Einschränkungen in der Übertragbarkeit des murinen Immunsystems auf das humane. In dieser Arbeit wurden daher drei unterschiedliche Tumor-Mausmodelle mit einer kombinierten Immuntherapie aus einer adoptiven T-Zelltherapie mit einem Checkpoint-Inhibitor und lokalen TLR-Agonisten untersucht. Hierbei konnte eine Überlegenheit dieser 3-fach Kombinationstherapie im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien gezeigt werde. Neben einem autochthonen murinen Mausmodel wurde hierfür ein humanisierte Mausmodel verwendet, in welchem ein humanes Immunsystem induziert wurde. Zudem konnte ein autologes Mausmodel mit patienteneigenem Tumorgewebe und Immunzellen etabliert werden und der Erfolg der Kombinationstherapie in Bezug auf eine Tumorregression in diesem Model gezeigt werden. In den behandelten Tumoren konnte gezeigt werden, dass durch die 3-fache Kombinationstherapie eine erhöhte Infiltration mit bestimmten Immunzellgruppen zu verzeichnen war. Eine erhöhte Infiltration mit gd-T-Zellen in Tumoren korrelierte hier mit einem guten Therapieansprechen und einer Tumorregression.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Ludwig, Hanna UNSPECIFIED UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-721334
Date:	2023
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik I für Innere Medizin - Hämatologie und Onkologie
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Immuntherapie UNSPECIFIED
Date of oral exam:	November 2023
Referee:	Name Academic Title Ullrich, Roland Prof. Dr. Dr. Thomas, Roman Prof. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/72133