Universität zu Köln

Gayraud, Felix ORCID: 0000-0001-8534-4993 (2023). Development of peptide-drug conjugates targeting mitochondria. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Krebs ist weltweit ein der Haupttodesursachen und seine Bekämpfung stellt seit Jahrzehnten eine Herausforderung für die medizinische Wissenschaft dar. Aufgrund seiner diffusen Natur, Überlebensfähigkeit und Koexistenz mit gesunden Zellen fehlt es oft an wirksamen Krebsbehandlungen. Außerdem können unerwünschte Nebenwirkungen auftreten, da zielgerichtete Therapien fehlen. Durch Ausnutzung verschiedener biologischer Prozesse können Krebszellen dem Immunsystem und den zellulären Todesmechanismen entkommen und sind nahezu immun dagegen. In dieser Arbeit wurden Peptid-Wirkstoff-Konjugate entwickelt, die Mitochondrien ansteuern und so eine direkte Wirkstoffzufuhr zu den Mitochondrien ermöglichen sollen, um Krebs besser behandeln zu können. Die gewählte Peptidstrategie bietet einen sicheren Träger und zeigt interessante Eigenschaften in Bezug auf die Zellpenetration und Mitochondrien-Kolokalisierung. Die generierten Peptide sind zusammengesetzt aus einem zellpenetrierenden Peptid (CPP) und einer Mitochondrien-Targeting-Sequenz (MTS), wodurch mitochondrienansteuernde CPPs (mCPP) entstehen. CPPs sind eine Klasse von Peptiden, die die Fähigkeit besitzen mit zellulären Membranen zu interagieren und diese zu durchqueren, ohne Toxizität zu zeigen. MTS Peptidsequenzen steuern normalerweise ribosomal exprimierte Proteine zu den Mitochondrien und können somit eine mitochondriale Targeting-Funktion bieten. In dieser Arbeit wurden unterschiedliche mCPPs durch Modifikation der Sequenz des CPP-Teils und der Position der Wirkstoffladung synthetisiert. Jasmonsäure wurde als Wirkstoff ausgewählt, da dieses pflanzliche Stresshormon eine mitochondrieninduzierte Apoptose auslösen kann, aber nicht allein die Fähigkeit besitzt, zelluläre Membranen zu überqueren. Daher könnte die direkte Anwendung dieses Wirkstoffs auf Mitochondrien die apoptotische Funktion von Krebszellen wiederherstellen. In dieser Arbeit wird die Synthese dieser mCPPs, ihre strukturelle Charakterisierung sowie ihr zelluläres Schicksal und ihre Zytotoxizität gegenüber gesunden und krebsartigen Zelllinien präsentiert. Die erzielten Ergebnisse sind vielversprechend und könnten eine Grundlage für die weitere Entwicklung einer solchen zielgerichteten Strategie zur Bekämpfung von Krebs bieten.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language I Abstract Cancer is a leading cause of death worldwide and represents a challenge that scien- tists tend to address for decades. Due to its diffuse nature, survivability, and coexist- ence with healthy cells, treatments targeting this condition often lack efficacy and can lead to undesirable side effects due to the lack of targeting specificity. Through the hacking of various biological processes cancer cells can escape immune response and cellular death machinery rendering them almost immune. Such behavior results, in part, from exploiting the mitochondria organelle to its benefits. Within this work, the development of peptide-drug conjugates targeting mitochondria was explored as a way to better treat cancer through directly deliver drugs to mitochondria. The pep- tide strategy chosen offers a safe carrier to travel through biological medium while exhibiting interesting cell penetration and mitochondria colocalization properties. To obtain such cargo a fusion between a cell penetrating peptide (CPP) and a mitochon- dria targeting sequence (MTS) was achieved through peptide synthesis yielding mito- chondria targeting CPP (mCPP). CPPs are a class of peptides with the ability to inter- act and cross cellular membranes without showing toxicity, while MTS are peptide se- quences used to transport ribosomal expressed proteins to mitochondria thereof of- fering mitochondrial targeting. A variety of mCPPs were synthesized by modifying the sequence of the CPP part and the position of the payload. Jasmonic acid was chosen as payload, as this plant stress hormone can induce mitochondria triggered apoptosis but lacks the ability to cross cellular membranes on its own. Thereof addressing this drug directly to mitochondria might offer the ability to restore the apoptotic function of cancerous cells. In this work is presented the synthesis of those mCPPs, their struc- tural characterization and cellular fate as well as their cytotoxicity towards healthy and cancerous cell lines. Results obtained are quite encouraging and highlight the in- terest of relying on such targeted strategy to address cancer English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Gayraud, Felix felix.gayraud@hotmail.fr orcid.org/0000-0001-8534-4993 UNSPECIFIED
Contributors:	Contribution Name Email Reviewer Neundorf, Ines ines.neundorf@uni-koeln.de Reviewer Sewald, Norbert norbert.sewald@uni-bielefeld.de
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-721762
Date:	2023
Language:	English
Faculty:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences
Divisions:	Faculty of Mathematics and Natural Sciences > Department of Chemistry > Institute of Biochemistry
Subjects:	Chemistry and allied sciences Life sciences
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language biochemistry English
Date of oral exam:	21 September 2023
Referee:	Name Academic Title Neundorf, Ines Pr. Dr. Sewald, Norbert Pr. Dr. Kath-Schorr, Stephanie Pr. Dr.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/72176