Universität zu Köln

Irrgang, Jonathan (2023). Dynamische Regulierung und funktionelle Bedeutung der Wnt/β-Catenin-Signalübertragung bei der metabolischen Programmierung des Herzens. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Hintergrund: In den letzten Jahrzehnten kam es weltweit zu einer starken Zunahme der Prävalenz der Adipositas. Mütterliche Adipositas besitzt negative Implikationen für die Gesundheit der Nachkommen im Verlauf, insbesondere eine erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Veränderte Bedingungen in einem kritischen Zeitfenster der Entwicklung können zu langfristigen Veränderungen von Organstruktur und -funktion führen. Der Wnt/β-Catenin-Signalweg wurde als zentraler Regulator der kardialen Entwicklung beschrieben. Hypothese: Daher untersucht die vorliegende Arbeit die Hypothese, dass mütterliche Adipositas über eine Dysregulation des Wnt-/β-Catenin-Signalwegs sowie kardialer Stammzellmarker frühe morphometrische Veränderungen am Herzen induziert. Modell und Methoden: Es wurde ein etabliertes Mausmodell genutzt, in dem weibliche Mäuse (C57Bl/6N) eine hochkalorische Hochfett-Diät (HFD) erhielten; die Kontrollmäuse erhielten eine Standard-Diät (SD). Mäuse beider Gruppen wurden nach 7-8 Wochen verpaart und verblieben dann auf ihrer respektiven Diät. Die Nachkommen der HFD- und SD- Muttertiere erhielten ab P21 SD bis P70. Die Organe der Nachkommen wurden intrauterin (G16), früh (P1/P4 und P21) und spät postnatal (P70) entnommen. Es wurde die Protein- und mRNA-Expression des Wnt/β-Catenin-Signalwegs, sowie von Stammzell-, Proliferations- und Fibrosemarkern analysiert. Ergebnisse: Es wurde eine Verminderung des Geburtsgewichtes, eine postnatal akzelerierte Gewichtszunahme sowie eine mögliche frühe Hypertrophie durch HFD beobachtet. Eine dynamische Dysregulation des Wnt/β-Catenin Signalweg mit einer verstärkte β-Catenin-Aktivität intrauterin an G16 und eine verminderte Aktivität an P1/4 könnte hier ursächlich eine Rolle spielen. Weiterhin lag früh postnatal eine verminderte Expression der Progenitormarker Islet-1 und Nkx2.5 vor. Eine verminderte β-Catenin Aktivität mit konsekutiver verminderter Proliferation könnte möglicherweise zu einem reduzierten Pool der Islet-1 positiven Stammzellen beitragen. Hierdurch könnte es zu einer relativ vermehrten Belastung des Myokards mit konsekutiver myokardialer Hypertrophie kommen, wobei weitere, durch die mütterliche Hochfett-Diät bewirkte Effekte ätiologisch beteiligt sein könnten. Schlussfolgerung: In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals ein möglicher Zusammenhang zwischen einer mütterlichen HFD und der adversen Beeinflussung kardialer Progenitorzellen aufgezeigt. Die beeinträchtigte Proliferation, welche zu einer möglichen sekundären Hypertrophie führt, bietet einen Erklärungsansatz für die beobachteten Auswirkungen von mütterlicher Adipositas auf das Herz der Nachkommen. Durch ein verbessertes Verständnis der Mechanismen perinataler Programmierung am Herzen würde in der translationalen Anwendung die Entwicklung neuer Strategien und Ziele in Prävention und Therapie ermöglicht werden, um Betroffene frühzeitig zu begleiten.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Irrgang, Jonathan jonathanirrgang@netcologne.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-724303
Date:	2023
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Kinder- und Jugendmedizin > Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language perinatale Programmierung UNSPECIFIED
Date of oral exam:	30 October 2023
Referee:	Name Academic Title Alcázar, M. A. A. Universitätsprofessor Dr. med. Dr. nat. med. Halbach, M. D. Professor Dr. med.
Funders:	Köln Fortune Stipendium 04/2018
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/72430