Universität zu Köln

Voßbrecher, Kathrin (2024). Der Effekt von Diät-induzierter Adipositas auf subkutanes und epigonadales Fettgewebe sowie den Metabolismus von tragenden Mäusen – Ein Vergleich zwischen Kontroll-, Hochfett- und Hochfett-/Hochzucker-Diäten. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

In den letzten Jahren ist weltweit die Anzahl an übergewichtigen und adipösen Menschen stetig angestiegen, auch schwangere Frauen bilden dabei keine Ausnahme. Dies führt nicht nur zu einer Zunahme von fettleibigkeitsbedingten Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Diabetes, sondern auch zu einer steigenden Rate an Komplikationen während der Schwangerschaft sowie während und nach der Geburt. Auch scheint Übergewicht in der Schwangerschaft die Nachkommen nicht nur kurz-, sondern auch langfristig negativ zu beeinflussen. Das zeigt, dass Fettleibigkeit bei Frauen im gebärfähigen Alter ein wachsendes Problem für die öffentliche Gesundheit ist, das genauer erforscht werden muss. Dabei ist Fettgewebe in der Lage, den gesamten Organismus endokrin zu beeinflussen. Dabei werden viele verschiedene Modulatoren des Metabolismus durch Adipozyten sekretiert. Diese adipozytäre Sekretion wird durch Adipositas in Richtung vermehrter Inflammation und oxidativem Stress verändert, die als Bindeglied zwischen Adipositas und den Folgeerkrankungen gelten. Um im Rahmen von Nagetiermodellen Adipositas zu induzieren, wurden bisher von Adipositasforschenden sowohl weltweit als auch in unserer Arbeitsgruppe vor allem fettreiche Diäten verwendet, wobei bisher kein standardisiertes Protokoll für Hochfettdiäten definiert wurde. Es wurden also Hochfettdiäten mit unterschiedlicher Zusammensetzung für unterschiedlich lange Zeiträume verfüttert, um bei Nagetieren Adipositas zu induzieren. Beim Menschen entsteht Übergewicht jedoch neben Lifestylefaktoren durch den übermäßigen Verzehr hochkalorischer Lebensmittel, die sowohl zu viel Fett als auch zu viel Zucker enthalten. Das bedeutet, dass die im Tiermodell genutzten Hochfettdiäten nicht den aktuellen Ernährungsgewohnheiten in der westlichen Welt entsprechen. Um zu untersuchen, ob eine andere Versuchsdiät besser geeignet ist, die Versuchsbedingungen an die Bedingungen beim Menschen anzunähern, wurden weiblichen Mäusen vor und während der Trächtigkeit eine von fünf verschiedenen Versuchsdiäten verfüttert: Als Kontrolldiäten dienten SD und CO, HFD als fettreiche Diät sowie DIO und WSD als fett- und zuckerreiche Diäten. Es erfolgte eine Sectio im dritten Trimenon, bei der scWAT-, egWAT- sowie Serumproben entnommen wurden. Eine kleinere Gruppe an Muttertieren konnte hingegen spontan Werfen, sodass auch phänotypische Daten bezüglich der Nachkommen gewonnen werden konnten. Sowohl bei der Verpaarung als auch bei Sectio waren die Mäuse der diätinduzierten Adipositas-Gruppen signifikant schwerer als Tiere der Kontrollgruppen, was wir mithilfe von μCT-Untersuchungen mit einem erhöhten Körpervolumen korrelieren konnten. Wir konnten auch ein signifikant erhöhtes egWAT-Gewicht bei HFD- und DIO-Versuchstieren im Vergleich zu den Kontrollgruppen nachweisen, welches sich auch in einem erhöhten Anteil an viszeralem Fettvolumen in der μCT-Untersuchung widerspiegelt. Somit konnten wir nachweisen, dass es gelungen ist, bei den trächtigen Versuchstieren der HFD-, DIO- und WSD-Versuchsgruppe Adipositas zu induzieren. Auch konnte eine Fettzellhypertrophie in diesen drei Versuchsgruppen gegenüber den Kontrollgruppen morphologisch nachgewiesen werden. Insgesamt zeigte sich sowohl bei der Fettzellgröße als auch beim -durchmesser pathologische Veränderungen bei HFD-Versuchstieren, aber auch signifikante Erhöhungen bei DIO-Versuchstieren im Vergleich zu beiden Kontrollgruppen. Auch wenn die RT-qPCR-Analysen von Inflammations- und oxidativen Stressmarkern keine mit bisher veröffentlichen Forschungen übereinstimmende Ergebnisse zeigten, konnten mithilfe der Analyse des Proteoms zahlreiche signifikante Veränderungen im Sinne einer vermehrten Bildung und Wirkung von Inflammation und oxidativem Stress in allen drei adipositasinduzierenden Versuchsgruppen, vor allem aber in den Hochfett-/Hochzucker-Versuchsgruppen, nachgewiesen werden. Einige Mechanismen, die bisher nur systemisch bekannt waren, konnten so auch lokal im egWAT nachgewiesen werden. Auch konnten im Serum von WSD-Muttertieren insgesamt erhöhte Spiegel einiger mit Fettleibigkeit assoziierter Fettsäuren nachgewiesen werden, was ein Hinweis auf eine stärker ausgeprägte Dyslipidämie in dieser Versuchsgruppe sein könnte, welche Adipositas mit der Entwicklung von Folgeerkrankung verbindet. Aus der Zusammenschau aller Ergebnisse kann geschlussfolgert werden, dass die ausgewählten Hochfett-/Hochzucker-Diäten geeignet sind, um ebenso wie die Hochfettdiät Adipositas bei weiblichen C57BL/6N-Mäusen zu induzieren und phänotypische Veränderungen hervorzurufen. Dabei scheint die reine Hochfettdiät zwar die größte Volumen- und Durchmesserzunahme bei Adipozyten des egWATs auszulösen, zeigt aber auf Proteinebene eine eher geringere Induktion von Inflammations- und oxidativen Stressmarkern. Im Sinne der Lipotoxizitätstheorie wäre es denkbar, dass die Kapazität von subkutanem Fettgewebe zur Aufnahme von Triglyceriden bei Hochfett-/Hochzucker-Diät reduziert ist und es so bereits bei geringerem Fettgewebsvolumen zu relevanten und pathologischen Veränderungen kommt, die Inflammation und oxidativen Stress auslösen. Genauere Forschungen sind unbedingt notwendig, um die Mechanismen und Ursachen dieser Veränderungen aufzudecken. Die negativen Effekte von Über- und Unterversorgung mit Makronährstoffen spiegeln sich auch in der geringeren Trächtigkeitsrate bei WSD-Tieren sowie der schlechteren Überlebensrate bei Nachkommen von WSD- und CO-Versuchstieren wider, sodass diese Diäten nur für monogenerationale Tierversuchsmodelle eingesetzt werden sollten. Unsere Arbeit trägt dazu bei, die Induktion von Adipositas in Tiermodellen den menschlichen Gegebenheiten anzunähern und so Übertragbarkeit und Standardisierung deutlich zu erhöhen. Wir konnten zeigen, dass eine Diet-induced-obesity-Diet mit hohem Lipid- und Zuckergehalt die beste Alternative der hier untersuchten Diäten darstellt, um bei Tierversuchen mit C57BL/6N-Mäusen Adipositas zu induzieren, womit wir zahlreiche Anstöße für nachfolgende experimentelle und klinische Forschung liefern.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language UNSPECIFIED German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Voßbrecher, Kathrin kathrin.vr@web.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-726980
Date:	2024
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Kinder- und Jugendmedizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Adipositas German Futterversuch German Maus German oxidativer Stress German Inflammation German HFD German SD German DIO German WSD German CO German WAT German
Date of oral exam:	19 March 2024
Referee:	Name Academic Title Dötsch, Jörg Universitätsprofessor Dr. med. Tittgemeyer, Marc Professor Dr. rer. nat.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/72698