Universität zu Köln

Tran, My Kim ORCID: 0009-0000-3449-6719 (2024). Identification of a novel broadly neutralizing antibody targeting HIV-1. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Despite 40 years of research and more than 25 years of effective antiretroviral therapy (ART), HIV-1 infection remains a tremendous public health problem in both developing and industrialized countries. With a recent incidence of 1.5 million the UNAIDS goals of 500,000 new infections calculated in 2016 were dramatically missed. Therefore, new approaches to combat HIV-1 pandemic are needed. HIV-1 research regarding ‘Broadly neutralizing antibodies’ has paved the way for developing effectively used antibody therapies against SARS-CoV-2 and Ebola virus, showing that antibody therapies can be effectively used against infectious diseases. In general, bNAbs against HIV-1 were demonstrated to be safe and effective in infected individuals, but finally lead to viral escape because of the high mutation rate of HIV-1. Combi-therapies were implemented to address this problem and could prolong viral suppression compared to monotherapy. Still, for effective long-lasting viral suppression new potent bNAbs are needed to finally restrict viral escape. To this end, we characterized the HIV-1 specific B cell repertoire of an individual with potent serum neutralization of HIV-1, a so-called Elite Neutralizer, as this approach was previously successful for the isolation of existing bNAbs. The serum neutralization of Elite Neutralizer IDC561 ranked among the top 1% of a cohort of 2,274 HIV-1 infected individuals. From IDC561’s HIV-1 reactive B cell clones we amplified single cell sequences, allowing for antibody cloning and production. Testing isolated antibodies for their binding capacities and neutralizing activity lead to the isolation of 1-18, a broad and neutralizing antibody, which showed exceptional neutralizing activity. 1-18 exceeded neutralization activity in comparison to clinically advanced bNAbs not only in the 12-strain global panel but also in 119-pseudovirus multiclade and 100-pseudovirus clade C panels, which makes 1-18 a promising option for HIV 1 antibody therapy.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Identifikation eines neuen breit neutralisierenden Antikörpers gegen HIV-1 German
Translated abstract:	Abstract Language Obwohl seit bereits 40 Jahren an HIV-1 geforscht wird und seit mehr als 25 Jahren eine wirksame antiretrovirale Therapie (ART) existiert, stellt HIV-1 noch immer eines der großen Gesundheitsprobleme der heutigen Zeit in sogenannten Entwicklungs- als auch in Industrieländern dar. Mit einer aktuellen Neuansteckungsrate von 1,5 Millionen pro Jahr wurde das 2016 kalkulierte Ziel der UNAIDS um ein dreifaches verfehlt. Daher benötigen wir neue Strategien, um die HIV-1 Pandemie zu bekämpfen. Die Forschung rund um breit neutralisierende Antikörper (bNAbs) gegen HIV-1 war ein Wegbereiter für den schnellen klinischen Einsatz von einer Antikörpertherapie gegen SARS-CoV-2 und das Ebolavirus. Dies zeigte, dass Antikörpertherapien effektiv gegen Infektionskrankheiten eingesetzt werden können. Grundsätzlich ist der Einsatz von bNAbs gegen HIV-1 sicher und zeigt antivirale Aktivität, führt aufgrund der hohen Mutationsrate von HIV-1 aber oft zu viralen Resistenzbildungen. Um dieses Problem zu überwinden, wurden Kombitherapien aus bNAbs eingesetzt, die die Zeit bis zur viralen Resistenzbildung im Vergleich zu Monotherapien verlängern können. Nichtsdestotrotz werden für eine dauerhafte Virussuppression neue potente bNAbs benötigt, um virale Fluchtmutationen zu verhindern. Um dies zu erreichen, untersuchten wir das HIV-1 spezifische B Zell Repertoire von einem Individuum mit potenter Serumneutralization gegen HIV-1, ein Ansatz mit dem vormals bNAbs isoliert werden konnten. Hierbei handelte es sich um einen Elite Neutralizer IDC561, dessen Serumneutralization sich unter den besten 1% in einer Kohorte von 2.274 HIV-1 Infizierten befand. Aus HIV-1 reaktiven B Zellen von IDC561 amplifizierten wir Einzelzell-Sequenzen, welche uns eine weitere Klonierung und Produktion von Antikörpern erlaubte. Durch Testung der isolierten Antikörper auf ihre Bindungs- und Neutralisationseigenschaften konnten wir 1-18 isolieren, ein breit neutralisierender Antikörper, welcher eine außerordentliche Neutralizationsaktivität zeigte. Die Neutralizationsaktivität von 1-18 übertraf in vielen Bereichen die Neutralisationsaktivität der bisher klinisch eingesetzten bNAbs nicht nur im 12-Pseudoviren global panel, sondern auch in den 119-Pseudovirus multiclade and 100-Pseudovirus clade C panel. Dies macht den isolierten bNAb 1-18 zu einer vielversprechenden Option für eine HIV-1 Antikörpertherapie. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Tran, My Kim mykim_tran@yahoo.de orcid.org/0009-0000-3449-6719 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-736479
Date:	2024
Place of Publication:	Köln
Language:	English
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Virologie > Institut für Virologie
Subjects:	Natural sciences and mathematics Life sciences Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language broadly neutralizing antibody English HIV-1 English CD4 binding site English HIV-1 escape restriction English
Date of oral exam:	11 July 2024
Referee:	Name Academic Title Klein, Florian Universitätsprofessor Dr. med. Fätkenheuer, Gerd Universitätsprofessor Dr. med.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/73647