Universität zu Köln

Hahnfeldt, Robert ORCID: 0000-0001-7997-3216 (2022). Biochemische Charakterisierung des Polymorphismus Podocin p.R229Q in vitro und in vivo. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Das Nephrotische Syndrom ist ein Symptomkomplex bestehend aus großer Proteinurie (≥ 3 – 3,5 g/d), Hypalbuminämie, Hyperlipoproteinämie und Ödemen, das sich histologisch u.a. als eine fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS) darstellen kann. In Kohortenstudien konnte gezeigt werden, dass Menschen mit dem häufig vorkommenden Polymorphismus p.R229Q im Protein Podocin vermehrt in FSGS-Patientenkohorten vertreten sind. In der Regel liegt bei diesen Patienten jedoch eine zweite, pathogene Mutation in Trans-Assoziation vor. Ob p.R229Q eine eigenständige Pathogenität aufweist ist unklar, was u.a. an uneindeutigen Beobachtungsstudien liegt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die äquivalente murine Variante p.R231Q in vivo in der Maus und in vitro näher charakterisiert. Dabei konnte mittels histologischen Färbungen und Ermittlung der Albumin-Kreatinin-Ratio gezeigt werden, dass homozygote p.R231Q Mäuse im hohen Lebensalter eine milde Albuminurie entwickeln. In time course Experimenten mit CHX und MG-132 wurde die Proteinstabilität von Podocin Wildtyp und p.R231Q untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass p.R231Q vermehrt vom Proteasom degradiert wird. Insgesamt zeigt die Arbeit, dass die p.R231Q Variante, und damit mutmaßlich auch die humane p.R229Q Variante, eine geringere Proteinstabilität als die Wildtyp Variante aufweist und mit der Entwicklung einer Albuminurie vergesellschaftet ist. Damit deuten die erhobenen Daten bereits auf eine eigenständige Pathogenität der Variante hin, was angesichts der hohen Allelfrequenz von 2-7 % in der europäischen Bevölkerung für eine Vielzahl von Menschen relevant ist.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Hahnfeldt, Robert robert.hahnfeldt@gmx.de orcid.org/0000-0001-7997-3216 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-744728
Date:	2022
Publisher:	Journal of the American Society of Nephrology
Place of Publication:	Teilergebnisse wurden im Journal of the American Society of Nephrology vorabveröffentlicht (Abbildung 4C, Abbildung 6, Abbildung 10 A&B und Abbildung 11 A&B)
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	CECAD - Cluster of Excellence Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Nephrotisches Syndrom German Podocin German Proteasomale Degradation German
Date of oral exam:	18 September 2024
Referee:	Name Academic Title Schermer, Bernhard Professor Dr. med. Koch, Manuel Universitätsprofessor Dr. rer. nat. Braun, D.A. Privatdozentin Dr. med.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/74472