Universität zu Köln

Jagdfeld, Jens (2024). Role of age, sex, and telokin ablation on murine urethral smooth muscle contractility. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Um die zwei Phasen der Tätigkeit des unteren Harntrakts, Befüllen und Leeren der Blase, zu steuern, gehen Urethra und Harnblase komplementäre Funktionen ein: Während der Füll Phase erschlafft die Muskulatur der Blase, sie kann sich ausdehnen und dient als Reservoir für den Urin. Zeitgleich schließen die internen urethralen Sphinktere, um Harnkontinenz zu gewährleisten. Wird die Blase entleert, so kontrahiert die Blasenmuskulatur und die Sphinktere relaxieren, der Urin kann somit ausgeschieden werden. In einem höchst-komplexen Zusammenspiel verschiedener Signalkaskaden wird so das Ausscheiden von Urin reguliert. Dieses komplexe System ist anfällig für Fehler. Viele Menschen, vor allem ältere, leiden unter verschiedenen Funktionsstörungen des unteren Harntrakts, zusammengefasst unter dem Namen LUTS (lower urinary tract symptoms). Einer der Akteure dieses Systems ist das 17 kDa Protein Telokin. Fehlen dieses Proteins beeinträchtigt die cGMP-induzierte Relaxation und erhöht die Kontraktionskraft. Als Modulator der glattmuskulären Relaxation reduziert es die Ca2+ Sensitivität. Zu den verschiedenen vorgeschlagenen Wirkungsmechanismen zählen Hemmung der MLCK (myosin light chain kinase) und gesteigerte Aktivität der MLCP (myosin light chain phosphatase) durch Telokin. Durch unsere Arbeit mit Professor A. Somlyo standen unserem Institut telokin-defiziente Mäuse zur Verfügung. Diese Mäuse wiesen häufig massiv vergrößerte Blasen und Harnverhalt auf. Die daraus resultierenden Fragestellungen zur Rolle von Telokin in der Kontraktion sowie Relaxation der Urethra sollen in dieser Arbeit beleuchtet werden. Die Reaktion von urethralen Ring-Präparaten auf verschiedene kontrahierende sowie relaxierende Agonisten und elektrische Feldstimulation wurde mit Hilfe von Myographen erforscht. Mäuse für diese Experimente wiesen die Parameter Wildtyp oder Telokin KO (knock-out), weiblich oder männlich und jung oder alt auf. In meinen Experimenten konnte ich zeigen, dass junge und alte KO Weibchen sowie alte KO Männchen eine signifikante Linksverschiebung der Dosis-Wirkungs-Kurve von AVP gegenüber WT Mäusen aufweisen. In jungen Männchen wurde kein signifikanter Unterschied zwischen telokin-defizienten und WT Mäusen als Reaktion auf AVP (Arginin-vasopressin), PE (Phenylephrin) oder KCl (Kaliumchlorid) sichtbar. Die Relaxation von vorkontrahierten Urethrapräparaten war bei telokin-defizienten Weibchen, im Vergleich zu den Wildtypen, signifikant abgeschwächt in Reaktion auf einen NO-Donor sowie auf elektrische Feldstimulation. Männchen wiesen diesen Unterschied ebenfalls auf, jedoch nur bei Vorkontraktion der Urethras durch PE, nicht durch AVP. Zusammengefasst konnte ich in dieser Dissertation erstmals zeigen, dass Telokindefizienz zu erhöhter Kontraktion und abgeschwächter Relaxation der Urethra von weiblichen Mäusen führt. Weiterführende Experimente sind notwendig, um dieses Thema weiter zu erforschen.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Jagdfeld, Jens streit.jens@gmail.com UNSPECIFIED UNSPECIFIED
Contributors:	Contribution Name Email Thesis advisor Pfitzer, Gabriele akq00@uni-koeln.de
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-745008
Date:	2024
Language:	English
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Physiologie und Pathophysiologie > Institut für Vegetative Physiologie
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Telokin English
Date of oral exam:	11 October 2024
Referee:	Name Academic Title Pfitzer, Gabriele Professorin Dr. med. Kuru, Timur Privatdozent
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/74500