Universität zu Köln

Schröper, Tobias (2024). Protektive Effekte eines Gαi3-Mangels in einem durch β1-Adrenozeptor Überexpression vermittelten Mausmodell der Herzinsuffizienz. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Zusammenfassung: Hintergrund und Ziele: In einem durch β1-Adrenozeptor (β1-AR) Überexpression vermittelten Mausmodell der Herzinsuffizienz war das Fehlen von Gαi2 in einer Vorgängerstudie mit schädlichen Effekten assoziiert.43 Aufgrund einer zunehmenden Evidenz hinsichtlich Isoform-spezifischer Funktionen der inhibitorischen G-Proteine (Gαi) war das Ziel unserer aktuellen Studie, die Rolle und Auswirkungen eines (absoluten) Gαi3-Mangels in diesem etablierten Modell der Herzinsuffizienz zu evaluieren und inhibitorische G-Proteine als potentielles therapeutisches Target zu identifizieren.91 Methoden: Es wurden Mäuse mit β1-AR Überexpression (β1-tg), β1-tg Mäuse mit zusätzlich komplettem Gαi3-Mangel (β1-tg/Gαi3 -/- ), C57BL/6 Wildtypen und Mäuse mit alleinigem, globalen Gαi3- Knockout (Gαi3 -/- ) miteinander verglichen und jeweils im Alter von 300 Tagen und 550 Tagen untersucht. Dabei wurden kardiale Funktionsparameter in vivo, Hypertrophie- und Fibrosemessungen, Expressionslevel auf mRNA- und Protein-Ebene, Proteom- sowie Überlebensdaten analysiert.91 Ergebnisse: Im Alter von 300 Tagen waren die Herzfunktion und das Überleben in allen Gruppen ähnlich. Im Alter von 550 Tagen zeigten die β1-tg, jedoch nicht die β1-tg/Gαi3 -/- Mäuse, eine signifikant reduzierte ventrikuläre Herzfunktion (z.B. linksventrikuläre Ejektionsfraktion [EF]: 35 ± 18% vs. 52 ± 16%; p < 0.05) verglichen mit dem Wildtyp (59 ± 4%) und den Gαi3 -/- Mäusen (60 ± 5%). Die EF war bei den β1-tg/Gαi3 -/- Mäusen signifikant höher als bei den β1-tg Tieren. Auch eine diastolische Funktionsstörung wurde in den β1-tg/Gαi3 -/- Mäusen im Vergleich zu den β1-tg Tieren verhindert. Ein Anstieg des Biomarkers ANP auf mRNA-Ebene sowie eine ventrikuläre Fibrose in den Herzen von β1-tg Mäusen waren signifikant reduzierter ausgeprägt in β1-tg/Gαi3 -/- Mäusen. Die Transkriptionslevel von Phospholamban, des Ryanodinrezeptors 2 und kardialem Troponin I waren in allen Gruppen ähnlich. In β1-tg, jedoch nicht in β1-tg/Gαi3 -/- Ventrikeln, war die Expression von Phospholamban auf Proteinebene erniedrigt, während die Phosphorylierung erhöht war. Das Überleben der β1-tg Mäuse war relevant verkürzt, jedoch bei den Tieren signifikant verlängert, wenn zusätzlich Gαi3 fehlte (95%- CI: 592-655 vs. 644-747 Tage; p < 0.05).91 Schlussfolgerung: Ein Gαi3-Mangel verlangsamt oder verhindert sogar die Entwicklung einer Herzinsuffizienz in β1-tg Mäusen und zeigt sich hier vorteilhaft.91 Da demgegenüber im gleichen Herzinsuffizienzmodell ein Gαi2-Mangel eine eingeschränkte kardiale Funktion vielmehr aggraviert und dies mit einer erhöhten Mortalität vergesellschaftet ist, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass Isoform-spezifische Eingriffe in die Gi-abhängige Signalübertragung eine vielversprechende kardioprotektive Strategie und Therapieoption, insbesondere der Herzinsuffizienz, darstellen könnten. 43,91

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Schröper, Tobias tobias.schroeper@outlook.de UNSPECIFIED UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-745174
Date:	2024
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Pharmakologie > Instítut für Pharmakologie
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Adrenozeptor UNSPECIFIED Gi Protein UNSPECIFIED Gi3 UNSPECIFIED Herzinsuffizienz UNSPECIFIED Kardioprotektion UNSPECIFIED
Date of oral exam:	7 October 2024
Referee:	Name Academic Title Matthes, Jan Professor Dr. med. Nguemo, Filomain Privatdozent Dr. med.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/74517