Universität zu Köln

Potthoff, Julian ORCID: 0000-0003-3243-1115 (2024). Molekulare und strukturelle Charakteristika breitneutralisierender Hepatitis-C-Virus-Antikörper. PhD thesis, Universität zu Köln.

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• Molekulare und strukturelle Charakteristika breitneutralisierender Hepatitis-C-Virus-Antikörper. (deposited 17 Dec 2024 14:23) [Currently Displayed]

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Abstract

Hepatitis C ist eine virale Leberentzündung, die durch eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) ausgelöst wird. Etwa ein Prozent der Weltbevölkerung ist chronisch mit dem Virus infiziert, das einen schwerwiegenden Einfluss auf Lebensqualität und -erwartung hat. Jährlich versterben weltweit etwa 400 000 Menschen an den Folgen dieser Infektion. Jahrzehntelange Forschung führte schließlich zur Zulassung antiviraler Medikamente, die eine anhaltende virologische Unterdrückung der chronischen Infektion und somit erstmals eine zuverlässige Heilung ermöglichen. Diese Errungenschaften wurden im Jahr 2020 mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin honoriert. Aufgrund niedriger Diagnoseraten und hoher Therapiekosten bleiben jedoch 98% der Infektionen unbehandelt. Die Entwicklung eines protektiven Impfstoffes ist bislang an der hohen genetischen Diversität und Mutationsrate des Erregers gescheitert. In dieser Studie identifizierten wir innerhalb einer Kohorte chronisch Infizierter jene Individuen mit herausragender HCV-Serumneutralisation. Durch Analyse von 310 humanen, affinitätsgereiften monoklonalen Antikörpern (mAbs) aus dem Blut der Spender entschlüsselten wir molekulare Voraussetzungen einer breiten Antikörperantwort. Hohe Neutralisationsraten wurden durch den Gebrauch des Gensegment 1-69 der schweren Kette und somatische Mutationen im Bereich der CDRH1 und CDRH2 vermittelt. Anhand von Strukturanalysen beschrieben wir die wichtige Rolle von Serin-Ersatzmutationen an den Positionen 30 und 31, sowie neutralen und hydrophoben Bereichen an der Spitze der CDRH3. Schließlich gelang es durch den Einsatz künstlicher Intelligenz einen de novo Antikörper zu generieren, der diese Erkenntnisse berücksichtigt und so mehrere Virus-Genotypen und Subtypen neutralisiert. Die Beschreibung der Charakteristika breitneutralisierender Antikörper (bNAbs) soll die Entwicklung neuer Impfstoffe anleiten.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language Molekulare und strukturelle Charakteristika breitneutralisierender Hepatitis-C-Virus-Antikörper German Molecular and Structural Characteristics of Broadly Neutralizing Hepatitis C Virus Antibodies English
Translated abstract:	Abstract Language Hepatitis C is a viral liver disease caused by an infection with the Hepatitis C virus (HCV). Approximately one percent of the global population is chronically infected with the virus, which has a severe impact on quality of life and life expectancy. Each year, about 400,000 people worldwide die as a result of this infection. Decades of research finally led to the approval of antiviral drugs that enable sustained virological suppression of chronic infection and, for the first time, offer a reliable cure. These achievements were honored with the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 2020. However, due to low diagnostic rates and high treatment costs, 98% of infections remain untreated. The development of a protective vaccine has so far been hindered by the high genetic diversity and mutation rate of the pathogen. In this study, we identified individuals within a cohort of chronically infected patients who exhibited exceptional HCV serum neutralization. By analyzing 310 human, affinity-matured monoclonal antibodies (mAbs) from the donors' blood, we decoded the molecular prerequisites for a broad antibody response. High neutralization rates were mediated by the use of gene segment 1-69 of the heavy chain and somatic mutations in the regions of CDRH1 and CDRH2. Structural analyses revealed the important role of serine substitution mutations at positions 30 and 31, as well as neutral and hydrophobic areas at the tip of CDRH3. Finally, artificial intelligence was employed to generate a de novo antibody that incorporates these findings and neutralizes multiple virus genotypes and subtypes. The characterization of broadly neutralizing antibodies (bNAbs) aims to guide the development of new vaccines. English
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Potthoff, Julian julianpotthoff@outlook.de orcid.org/0000-0003-3243-1115 UNSPECIFIED
Contributors:	Contribution Name Email Associated name Klein, Florian florian.klein@uk-koeln.de Associated name Weber, Timm Peer Christopher UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-746568
Date:	2024
Place of Publication:	Köln
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Virologie
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Hepatitis C German HCV UNSPECIFIED broadly neutralizing antibodies English breitneutralisierende Antikörper German HCV vaccine English
Date of oral exam:	26 September 2024
Referee:	Name Academic Title Klein, Florian Universitätsprofessor Dr. med. Nierhoff, Dirk Professor Dr. med. Erhard, Christina Universitätsprofessorin Dr. rer. nat.
Related URLs:	Publication Publication
References:	2022 Feb 8;55(2):341-354.e7. doi: 10.1016/j.immuni.2021.12.003. Epub 2022 Jan 5.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/74656