Untersuchung der stereoselektiven O-Glykosylierungen von Ribosyltrichloroacetimidaten durch die Organokatalyse mit Pyryliumsalzen

Sartakov, Denis (2024). Untersuchung der stereoselektiven O-Glykosylierungen von Ribosyltrichloroacetimidaten durch die Organokatalyse mit Pyryliumsalzen. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Abstract

Chemische Glykosylierungen sind nicht nur mit Abstand die wichtigsten Reaktionsklassen der Chemie der Kohlenhydrate, sondern stellen auch ein sehr wichtiges und komplexes Gebiet der modernen synthetischen organischen Chemie dar. Diese Reaktionen, die in der Natur leicht durch die Wirkung von Glycosyltransferasen zustande kommen, stellen den Chemiker im Labor vor zahlreiche, nicht immer triviale Aufgaben bei der Durchführung dieser Transformationen: Stereokontrolle der Reaktion und Stereoselektivität bei der Produktbildung; Synthese und Stabilität der entsprechenden Glykosyldonoren, usw. Seit den Arbeiten von Fischer und Hilferich wurde eine Vielzahl von den Glykosylierungsprotokollen entwickelt: übergangsmetallkatalysierte, organokatalytische, photochemische, usw. Die organokatalytischen Methoden basieren vorwiegend auf der Verwendung von CPAs, Thioharnstoffen und N-heterocyclischen Carbenen. Die Idee der organocatalytischen O-Glykosylierung durch Aktivierung von Alkoholen über die Wirkung von Verbindungen mit dem Elektronendichtedefizit, angewandt von Gruppen um Berkessel und Ghosh (Aktivierung durch die Pyridiniumsalze), erreichte in der Arbeit von Pedersen durch die Verwendung von Pyryliumsalze einen spektakulären Höhepunkt. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde eine detaillierte Untersuchung der mit Pyryliumsalzen katalysierten O-Glykosylierung von Ribosyltrichloroacetimidaten als Glykosyldonor durchgeführt. Dazu wurde die Synthese von Ribosyltrichloroacetimidaten als reines α-Anomer unternommen. Für 2,3,5-tris-O-(phenylmethyl)-D-Ribofuranose-1-(2,2,2-trichloroethan-imidat) konnten Reaktionsbedingungen gefunden werden, unter denen nur das α-Anomer erhalten wurde. Für 2,3,5-Tris-O-(benzoyl)-D-ribofuranose-1-(2,2,2-trichloroethanimidat) konnten nur Gemische aus α- und β-Anomeren (laut 1H-NMR) erhalten werden, was sich für den Stereoausgang der Reaktion als unbedeutend erwies, was darauf hindeutet, dass die Stereokontrolle der Reaktion durch den Nachbargruppeneffekt erfolgt. Der Einfluss des Lösungsmittels auf die Ausbeute und das Anomerenverhältnis der Glykosylierungsprodukte wurde untersucht. Mit Hilfe von Experimenten, die die Hemmung des Katalysators nachahmen, konnte gezeigt werden, dass der Einfluss des Lösungsmittels auf den Reaktionsverlauf komplexer ist als nur auf den Glykosyltransfer selbst. Die Wechselwirkung des Lösungsmittels mit dem Katalysator und die Löslichkeit der Komponenten spielen ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Reaktion. Mit beiden Ribosyldonoren wurden O-Glykosylierungen durchgeführt, die durch Pyryliumsalze katalysiert wurden. In beiden Fällen konnte nur eine β-Selektivität beobachtet werden und für die Produktserie konnte durch Röntgenstrukturanalyse bestätigt werden, dass das Produkt als β-Anomer vorliegt. Weiterhin wurde mittels NMR-Spektroskopie der Einfluss der Koordination mit dem Pyryliumkation auf die Acidität von Alkoholen und Phenolen untersucht und mit dem Effekt der Koordination mit Schreiner‘s Thioharnstoff verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass das Pyryliumkation als Lewis-Säure wirkt und der Effekt deutlich stärker ist als im Falle von Thioharnstoff.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

Translated title:

Title	Language
Stereoselective O-Glycosylations of Ribosyl Trichloroacetimidates by Pyrylium Salt Organocatalysis	English

Translated abstract:

Abstract

Language

Chemical glycosylations are arguably one of the most important, yet challenging classes of reactions in carbohydrate chemistry in general, and one of the most intensive developing field of synthetic organic chemistry. These reactions, which are readily carried out in nature by glycosyltransferases, make chemists in laboratory confront multiple obstacles in terms of reaction stereocontrol, and stereoselectivity, synthesis and stability of suitable glycosyl donors, etc. Since works of Fischer and Helferich, a large number of glycosylation methods have been developed: transition metal-mediated, organocatalytic, photochemical etc. Organocatalytic protocols have mainly most notably used CPAs, thioureas and N-heterocyclic carbenes. The idea of organocatalytic glycosylation by activation of alcohols through interaction with electro-deficient species, early applied e.g. by Berkessel´s and Ghosh´s groups using pyridinium salts, was recently spectacularly culminated in the work of Pedersen using pyrylium salts. Within the scope of the present PhD thesis synthesis of the educts for O-glycosylation: pyrylium tetrafluoroborate and tribenzylribosyl-α-trichroroacetimidate, and tribenzoylribosyl-α-trichloroacetimidate as ribosyl donors were carried out. Reaction conditions for the synthesis tribenzylribosyltrichroroacetimidate as only α-anomer were found. Tribenzoylribosyl-trichloroacetimidate could be obtained only as mixtures of anomers, which however were not important for the outcome of the further glycosylations due to the stereocontrol by neighbouring group effect. The influence of the solvent on the yield and anomer ratio of the glycosylation products was investigated. Due to the experiments, mimicking the catalyst inhibition, were possible to show that the solvent effects not only glycosyltransfer, but also affects the reaction through solubility of the components and interactions with the catalyst. With pyrylium salts catalyzed O-glycosylations of ribosyl donors were carried out. β-Selectivity were observed, confirmed by NMR-spectroskopy and in some cases by X-ray structure of the products. By means of NMR-experiments the impact of the coordination the pyrylium cation with phenols and alkohols on their acidity were studied and compared with the one of the Schreiner´s thiourea.

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