Universität zu Köln

Erdmann, Immanuel ORCID: 0009-0005-6414-8340 (2024). Die Bedeutung der Myeloperoxidase für die Rekrutierung splenischer Monozyten im Rahmen einer akuten myokardialen Ischämie. PhD thesis, Universität zu Köln.

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• Die Bedeutung der Myeloperoxidase für die Rekrutierung splenischer Monozyten im Rahmen einer akuten myokardialen Ischämie. (deposited 23 Jan 2025 08:34) [Currently Displayed]

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Abstract

Der akute Myokardinfarkt ist eine Erkrankung mit hoher Morbidität und Mortalität, welche mit schwerwiegenden Gefahren für das Individuum und hohen Kosten für die Gesellschaft verbunden ist. Trotz vielversprechender Fortschritte in Diagnostik und Therapie sind weiterhin hohe Sterbezahlen und Hospitalisationsraten aufgrund von Folgeerkrankungen wie der Herzinsuffizienz zu verzeichnen. Bei einem Myokardinfarkt kommt es durch Sauerstoffmangel zu einer Unterversorgung des Myokards mit konsekutivem myokardialen Zellschaden. Anschließend folgt eine sterile Inflammationsreaktion mit Einwanderung zahlreicher Immunzellen in das Myokard. Diese Immunreaktion geht, obwohl zur Bildung einer Myokardnarbe erforderlich, mit teilweise überschießendem Zellschaden und verschlechterter Prognose einher. Bisherige Therapieansätze mit Modulation der inflammatorischen Aktivität zeigten sich vielversprechend, gingen aber mit teils schwerwiegenden Nebenwirkungen einher. Für das leukozytäre Enzym Myeloperoxidase (MPO) ist eine Beteiligung an den Entzündungsvorgängen nach einem Myokardinfarkt, sowie der Migration von Immunzellen nachgewiesen worden. Ziel dieser Doktorarbeit war es, die Bedeutung der MPO für die Rekrutierung der splenischen Monozyten nach einem Myokardinfarkt aufzuklären. Hierfür wurde ein murines Infarktmodell verwendet und mit Daten aus der Zellkultur ergänzt. In Wildtyp (WT)-Mäusen konnte nach einem Myokardinfarkt eine signifikant erhöhte Plasmakonzentration von MPO nachgewiesen werden. Eine durchflusszytometrische Analyse der Leukozyten von Milz und Herz ergab eine signifikant höhere Anzahl an Ly6Chigh/CCR2+-Monozyten in der Milz von MPO-/--Mäusen im Vergleich zu WT-Mäusen bei gleichzeitig geringerer Anzahl dieser Monozyten im Myokard einen Tag nach LAD-Ligatur. Analysen der RNA-Expression von THP-1-Monozyten ergaben eine signifikant höhere Expression des CCR2-Rezeptors nach Stimulation mit MPO und H2O2 und Migrations-Assays zeigten, dass nach Stimulation mit MPO bzw. MPO und H2O2 zudem eine höhere Migration entlang eines MCP-1-Gradienten erfolgte. Aufgrund zunehmender Hinweise auf die Bedeutung von extrazellulären Vesikeln (EV) für die Monozyten-Migration nach einem Myokardinfarkt wurde weiterhin ein Protokoll zur Isolation und anschließenden massenspektrometrischen Untersuchung von Plasma-EV entwickelt. Durch die Kombination aus Ultrazentrifugation und Größenausschluss-Chromatographie gelang eine Reduktion der Proteinkontamination bei gleichzeitigem Nachweis zahlreicher EV-assoziierter Proteine in der Massenspektrometrie. Hierbei wurden unter anderem Proteine mit Bedeutung für den Energiestoffwechsel und die Zellmigration nachgewiesen. Zusammenfassend wurde Evidenz für die Rolle der MPO als Mediator der Monozyten-Migration nach einem Myokardinfarkt über die Regulation des CCR2-Rezeptors gefunden. Eine Modulation der Immunreaktion mittels MPO-gerichteter Therapie könnte eine mögliche Therapieoption nach einem Myokardinfarkt darstellen. Das etablierte EV-Isolationsprotokoll ermöglicht die massenspektrometrische Untersuchung Myokardinfarkt-assoziierter Plasma-EV. Potentielle Unterschiede in der Zusammensetzung von WT- und MPO-/--EV können so in nachfolgenden Untersuchungen identifiziert werden.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated title:	Title Language UNSPECIFIED German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Erdmann, Immanuel immanuelerdmann@icloud.com orcid.org/0009-0005-6414-8340 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-749320
Date:	2024
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Innere Medizin > Klinik III für Innere Medizin - Kardiologie, Pneumologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Myokardinfarkt German Myeloperoxidase German Monozyten German
Date of oral exam:	4 December 2024
Referee:	Name Academic Title Adam, M. Privatdozent Dr. med Sengle, G. F. Professor Dr. rer. nat.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/74932