Universität zu Köln

Das Zusammenspiel von Metabolismus und Chromatin spielt eine zentrale Rolle für die zelluläre Homöostase und die Anpassungsfähigkeit von Zellen an ihre Umwelt. Hypoxie ist ein sauerstoffarmer Zustand, der entsteht, wenn Zellen einem Sauerstoffgehalt ausgesetzt sind, der unter ihrem normalen Funktionsbereich liegt. Diese hypoxischen Bedingungen führen zu einer gleichzeitigen Änderung des Stoffwechsels und Genexpression, die durch eine Steigerung des Glukosestoffwechsels und eine Verringerung der Zitratzyklusaktivität gekennzeichnet ist. Obwohl die zelluläre Reaktion auf Hypoxie bereits umfassend charakterisiert wurde, haben neuere Studien eine komplexere metabolische Anpassung an diese sauerstoffarmen Bedingungen aufgezeigt. Hier untersuchen wir, wie sich Hypoxie auf das Zusammenspiel zwischen Chromatinmodifikationen und intrazellulärem Metabolismus in Fibroblasten auswirkt, die bei 2 % O2 kultiviert werden. Mithilfe eines Multi-omics-Ansatzes haben wir herausgefunden, dass ein Mangel des HIF1α-Zielmoleküls PDHK1 - ein bekannter Inhibitor der Acetyl-CoA-Synthese in Mitochondrien - die Verwendung von aus Glukose gewonnenem Acetyl-CoA ändert. Geringere PDHK1 Niveaus erhöhen die FA-Synthese und verringern die Histonmodifikation H3K27ac. Interessanterweise wird dies auf posttranslationaler Ebene reguliert. Zusammengenommen zeigen unsere Daten eine neue Rolle für PDHK1 bei der Regulierung des Acetyl-CoA-Stoffwechsels und liefern weitere Beweise für eine enge Verbindung zwischen Histonazetylierung und Lipidbiogenese

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