Universität zu Köln

Kallage, Ciara Nora ORCID: 0009-0008-3233-3682 (2024). Eine Strategie zur Reduktion plazentarer Dysfunktion bei maternalem Übergewicht. Eine Nahrungsintervention am Mausmodell. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Übergewicht bzw. Adipositas gelten heutzutage als Volkskrankheiten. Rund ein Drittel der Frauen im gebärfähigen Alter sind aktuell übergewichtig (BMI zwischen 25 und 30 kg/m^2) oder adipös (BMI über 30 kg/m^2). Dies stellt während einer Schwangerschaft einen erheblichen gesundheitlichen Risikofaktor für die Mutter und das ungeborene Kind dar. Übergewichtsassoziierte Erkrankungen aufseiten der Mutter sind beispielsweise Gestationsdiabetes oder Präeklampsie sowie auf fetaler Seite eine intrauterine Wachstumsretardierung (IUGR), aber auch Makrosomie bis hin zu einer gesteigerten Frühgeburtlichkeitsrate und vermehrten Aborten. Eine Schlüsselrolle während der gesamten Schwangerschaft und nach aktuellem Wissensstand auch in Zusammenhang mit den genannten Komplikationen spielt die Plazenta. Als Organ, welches für den Stoffaustausch zwischen Mutter und Kind verantwortlich ist, besteht sie aus maternalen und fetalen Anteilen. Dabei bildet die Zone des plazentaren Labyrinths bei der Maus die wichtige fetomaternale Transferzone, welche in diesem Projekt genauer untersucht wurde. Als mögliche Erklärungsansätze für den Zusammenhang zwischen mütterlichem Übergewicht und den oben genannten Schwangerschaftskomplikationen werden aktuell komplexe Zusammenhänge diskutiert. Ursächlich scheint ein Übergewichtsassoziierter Inflammationsprozess zu sein, mit daraus resultierenden morphologischen Veränderungen der Plazenta, der unter anderem eine gestörte Integrität der Adherens Junctions (AJ) zugrunde liegt. Zudem werden vaskulären Veränderungen der Plazenta angeführt, mit dem Nachweis einer gestörten plazentaren Endothelzellhomöostase. Schließlich führen diese Pathologien zu einer Beeinträchtigung der fetalen Versorgung. Es gilt also, die zugrundeliegenden Pathomechanismen auf plazentarer Ebene genauer zu verstehen und optimalerweise den beschriebenen Komplikationen gezielt entgegenzuwirken, um das maternale und fetale Outcome positiv zu beeinflussen. Als eine risikoarme Lifestyle-Intervention bei maternalem Übergewicht sowohl für die Mutter als auch das ungeborene Kind gilt eine Umstellung auf eine gesunde Ernährung. Innerhalb dieser Promotionsarbeit wurde daher am Mausmodell der Einfluss einer Nahrungsintervention (NI) ab dem Zeitpunkt der Schwangerschaft auf eine mögliche Reduktion der plazentaren Dysfunktion, sowie auf das maternale und fetale Outcome hin untersucht. Dafür wurden drei Versuchsgruppen generiert: Die normal gewichtige Kontrollgruppe erhielt während der gesamten Versuchsreihe eine Standard-Diät (SD). Parallel wurde eine Hoch-Fett-Diät (HFD)-Gruppe mit einer hochkalorischen Diät ernährt, um übergewichtige Muttertiere zu generieren. Die NI-Gruppe bestand aus weiblichen HFD-Tieren, welche ab dem Zeitpunkt der Verpaarung anstelle der HFD die SD erhielten. Eine Umstellung auf die SD simulierte somit die gesunde Ernährung ab dem Zeitpunkt der Schwangerschaft. Die Sectio caesarea mit der Asservierung der Feten und Organe erfolgte an G 15.5. In dieser Arbeit waren die Feten der übergewichtigen Muttertiere (HFD-Gruppe) signifikant am leichtesten und wiesen somit den beschriebenen IUGR-Phänotyp auf. Dabei konnte die NI diese Gewichtsentwicklung der Nachkommen positiv beeinflussen, indem sie dem fetalen IUGR-Phänotyp entgegenwirkte. Die Muttertiere zeigten unter der NI eine Reduktion der Gewichtszunahme über den Zeitraum der Schwangerschaft, bei zeitgleicher Minimierung des maternalen epigonadalen weißen Fettgewebes. Zur Beurteilung der Plazentamorphologie wurde das gesamte Organ mithilfe der Methode der Stereologie betrachtet. Dabei zeigte sich eine Erhöhung des Plazentavolumens sowohl durch die HFD als auch durch die NI. Dieses erhöhte Volumen spiegelte sich bei Betrachtung der absoluten Volumenwerte der Plazentazonen, bestehend aus Labyrinth, Junktionalzone und Dezidua, wider. Im relativen Vergleich hingegen, bei denen die einzelnen Zonen ins Verhältnis zu dem Volumen der gesamten Plazenta gesetzt wurden, zeigten sich im Gruppenvergleich keine signifikanten Unterschiede. Widersprüchliche Ergebnisse ergaben sich außerdem bei der Bestimmung des Labyrinthvolumens. Um den möglichen Einfluss der NI auf die fetomaternale Transferzone besser zu verstehen, wurde die Zellhomöostase in der Zone des Labyrinths mittels immunhistochemischer Färbungen bezogen auf die Seneszenz-, Apoptose- und Proliferations-Rate genauer untersucht. Dabei zeigte sich in der Gruppe der übergewichtigen Muttertiere eine gesteigerte Seneszenz-Rate im Vergleich zu der Kontrollgruppe, welche durch die NI, vor allem in der Zellpopulation der Trophoblasten, signifikant reduziert wurde. Die Apoptoserate war in der HFD-Gruppe gesteigert, allerdings konnte die NI darauf keinen positiven Einfluss nehmen. Bezüglich der Proliferations-Rate zeigten sich keine Unterschiede zwischen den drei Versuchsgruppen. Zum weiteren Verständnis möglicher zugrundeliegender Pathologien der Plazentaintegrität wurde die Expression plazentarer AJ-Marker auf Gen- und Proteinebene mittels molekularbiologischer Analysen geschlechtsspezifisch untersucht. Dabei ergaben sich in den Genexpressionen keine relevanten Differenzen unter den Versuchsgruppen. Die quantifizierten Proteinmengen erbrachten jedoch einige geschlechtsspezifische Unterschiede, jeweils bezogen auf die Kontrollgruppe. Beispielsweise war das E-Cadherin, ein Transmembranprotein der AJ, welches sich in der plazentaren Labyrinthzone befindet, sowohl in der HFD- als auch in der NI-Gruppe der weiblichen Plazenten signifikant herunterreguliert. Bezogen auf das beta-Catenin, welches innerhalb der AJ für die direkte Verbindung mit dem Zytoskelett sorgt, zeigte sich eine Hochregulation des Spiegels in der NI-Gruppe der männlichen Plazenten. Die Untersuchung des Adhäsionsmoleküls VE-Cadherin, das sowohl als AJ- als auch Endothelzellmarker fungierte, erbrachte eine Hochregulation der Proteinmenge in der HFD-Gruppe beider Geschlechter. Die Expression von P-Cadherin erbrachte keine signifikanten Unterschiede unter den Versuchsgruppen. Dabei ist zu beachten, dass ausschließlich die Menge der Proteine und nicht ihre jeweilige Funktionalität im Rahmen dieses Projektes ermittelt wurde. Auch ihre Lokalisation wurde lediglich mithilfe vorangegangener Studien ermittelt, nicht jedoch genauer erfasst. Um die Beschaffenheit der fetomaternalen Transferzone besser zu verstehen und daraus ggf. Schlüsse auf die fetale Versorgung ziehen zu können, wurden die fetalen Gefäße und maternalen Blutsinusse innerhalb der plazentaren Labyrinthzone ebenfalls stereologisch untersucht. Dabei wurden ihre Volumina, Oberflächen, Längen und Durchmesser ermittelt und es zeigten sich signifikante Unterschiede bezüglich der fetalen Gefäßoberfläche und Kapillarlänge. Erstere war in der NI-Gruppe reduziert, letztere sowohl in der NI- als auch der HFD-Gruppe. Hinsichtlich der mittels immunhistochemischer Färbung betrachteten Apoptoserate zeigte sich ein Anstieg in der HFD- und in der NI-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe in der Population der Endothelzellen. Die Betrachtung der Endothelzellintegrität auf Gen- und Proteinebene mittels der Marker CD31 und vWF ergab keine relevanten Unterschiede unter den drei Versuchsgruppen. Abschließend ist zu sagen, dass eine NI bei maternalem Übergewicht am Mausmodell eindeutig zu einem verbesserten fetalen und maternalen Outcome führt, indem sie für eine Abnahme des maternalen Gewichts unter anderem durch eine Reduktion an weißem epigonadalem Fettgewebe sorgt und dem fetalen IUGR-Phänotyp entgegenwirkt. Durch die Herunterregulation der plazentaren Seneszenz gelingt eine verbesserte Zellhomöostase im Labyrinth, was einen zugrundeliegenden Erklärungsansatz hierfür darstellen könnte. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass keine einzelne Veränderung der Plazenta für das gestörte fetale Wachstum bei maternalem Übergewicht verantwortlich ist. Vielmehr ist es ein multifaktorielles Geschehen und das vorliegende Projekt kann einen Teil zum besseren Verständnis beitragen. Insgesamt hat die NI als risikoarme Intervention auch beim Menschen ein hohes Potenzial, zu einer gesunden Schwangerschaft und einer Reduktion der übergewichtsassoziierten Komplikationen beizutragen.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Kallage, Ciara Nora UNSPECIFIED orcid.org/0009-0008-3233-3682 UNSPECIFIED
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-750845
Date:	2024
Place of Publication:	Köln
Language:	German
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Kinder- und Jugendmedizin > Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language Maternale Adipositas UNSPECIFIED Plazentare Dysfunktion UNSPECIFIED Nahrungsintervention UNSPECIFIED gesunde Ernährung UNSPECIFIED Mausmodell UNSPECIFIED Schwangerschaft UNSPECIFIED
Date of oral exam:	26 November 2024
Referee:	Name Academic Title Dötsch, Jörg Universitätsprofessor Dr. med. Burst, Volker Professor Dr. med.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/75084