Total Synthesis of Massarinin A, Structural Revision of the Primarolides A & B and Discovery of a Surprising 1,4-Aryl Shift

Schwamborn, Marvin ORCID: 0009-0002-8621-8838 (2024). Total Synthesis of Massarinin A, Structural Revision of the Primarolides A & B and Discovery of a Surprising 1,4-Aryl Shift. PhD thesis, Universität zu Köln. Open Access

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Abstract

The phthalide natural product primarolide A and the isoindolinone primarolide B were isolated from a marine fungus. We hypothesized the biological origin of both primarolides from an ortho-formyl benzophenone precursor, we termed putative pro-primarolide. According to the proposed structures in the literature, a highly variable synthesis strategy was developed, which forms the structural motif of the central benzophenone unit by means of an anionic homo-Fries rearrangement providing the putative pro-primarolide. Furthermore, a conversion into the corresponding phthalide and isoindolinone was realized. However, analysis of the putative synthetic primarolides revealed a structural discrepancy to the primarolides isolated from nature. The constitution of the primarolides was therefore revised and a different substitution pattern based on the natural product massarinin A devised. The synthesis of massarinin A was realized with only minor adjustments of the previously developed strategy. Synthetic massarinin A, was converted into the primarolides A and B by means of a Lewis acid or nucleophile-induced cyclo-isomerization or reaction with aniline, respectively. During the synthesis of primarolide A, a 1,4-aryl shift was observed, which could be followed by means of 13C labeling experiments. Furthermore, the structures of the putative and the real primarolides, as well as those of massarinin A were verified by means of single-crystal structure analysis.

Item Type:

Thesis (PhD thesis)

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Abstract

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Der Phthalid-Naturstoff Primarolid A und das Isoindolinon Primarolid B wurden aus einem Meerespilz isoliert. Wir vermuteten den biologischen Ursprung beider Primarolide in einem ortho-Formyl-Benzophenon-Vorläufer, den wir als vermeintliches pro-Primarolid bezeichneten. In Anlehnung an die in der Literatur vorgeschlagenen Strukturen wurde eine hochvariable Synthesestrategie entwickelt, bei der das strukturelle Motiv der zentralen Benzophenoneinheit durch eine anionische Homo-Fries-Umlagerung gebildet wird, wodurch das mutmaßliche pro-Primarolid entsteht. Weiterhin konnte eine Umwandlung in das entsprechende Phthalid und Isoindolinon realisiert werden. Die Analyse der vermeintlich synthetischen Primarolide ergab jedoch eine strukturelle Diskrepanz zu den aus der Natur isolierten Primaroliden. Aus diesem Grund wurde ein alternativer Aufbau der Primarolide in Form eines anderen Substitutionsmusters auf der Grundlage des Naturstoffes Massarinin A vorgeschlagen. Die Synthese von Massarinin A konnte mit nur geringen Anpassungen der zuvor entwickelten Strategie realisiert werden. Synthetisches Massarinin A wurde durch eine Lewis-Säure- oder Nukleophil-induzierte Cycloisomerisierung bzw. durch Reaktion mit Anilin in die Primarolide A und B umgewandelt. Bei der Synthese von Primarolid A wurde ein 1,4-Aryl-Shift beobachtet, der mit Hilfe von 13C-Markierungsexperimenten verfolgt werden konnte. Darüber hinaus wurden die Strukturen der vermeintlichen und der tatsächlichen Primarolide sowie die von Massarinin A mittels Einkristallstrukturanalyse verifiziert.

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