Universität zu Köln

Gan, Bei (2025). Studies towards the Synthesis of Steroids with unusual Ring Systems: Synthesis of Calvatianone and Advanced Precursors of Spiroseoflosterol and Euphorstranol B. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Calvatianon, ein neuartiges Steroid mit einem einzigartigen, dem Ergosterol verwandten 6/5/6/5-kondensierten Ringskelett und einem kontrahierten Tetrahydrofuran-B-Ring, wurde 2014 aus dem Pilz Calvatia nipponica isoliert. Calvatia-Arten sind als Lebensmittel und in der traditionellen Medizin weit verbreitet, und es wurde festgestellt, dass Calvatianon als möglicher ERα-Antagonist die Vitalität von MCF-7-Brustkrebszellen inhibiert. Die vorliegende Arbeit beschreibt die erste chemische Synthese von Calvatianon. Ausgehend von Ergosterol als leicht verfügbarem Ausgangsmaterial wurde die anspruchsvolle B-Ringbildung, nach oxidativer Funktionalisierung und Spaltung von Ring B, durch eine Oxa-Michael- Addition erreicht. Entlang der optimierten (skalierbaren) Synthesesequenz wurde das Zielmolekül in 4 Schritten in 8 % Gesamtausbeute erhalten. Der zweite Teil dieser Arbeit beschreibt Untersuchungen zur Synthese von Spiroseo�flosterol und Spiroconyone A, zwei umgelagerten Steroiden, die ein ungewöhnliches Spiro[4,5]decan-Ringgerüst aufweisen. Spiroseoflosterol wurde aus den Fruchtkörpern des Pilzes Butyriboletus roseoflavus isoliert und erwies sich als cytotoxisch gegen die Hepatomzelllinien HepG2 und Huh7/S (IC50 = 9.1 bzw. 6.2 μM). Ausgehend von Cholesterylacetat gelang die Synthese einer fortgeschrittenen Zwischenstufe über sieben Stufen. Die angestrebte intramolekulare Aldol-Reaktion zum Aufbau des spirocyclischen Ringsystems konnte jedoch nicht realisiert werden. Der dritte Teil dieser Arbeit befasst sich mit der Synthese von Euphorstranol B, einem tetracyclischen 9,11-Seco-Triterpenoid, das eine cyclische Enol-Hemiacetal-Einheit aufweist. Es wurde 2021 aus Euphorbia stracheyi isoliert und zeigt eine Cytotoxizität gegen die Brustkrebszelllinie MDA-MB-468. Nach Schutz der Seitenkettendoppelbindung von Lanosterol durch Epoxidierung/Reduktion, Acetylierung der C(3)-OH-Gruppe und doppelter allylischer Oxidation wurde die selektive Entfernung der C(7)-Oxogruppe durch eine Wolff�Kishner-Reduktion erreicht. Die finale Umwandlung des hergestellten fortgeschrittenen Zwischenprodukts in die Zielstruktur (z. B. durch Baeyer-Villiger-Oxidation und anschließende Lactonreduktion) konnte jedoch nicht erreicht werden.