Universität zu Köln

Heßelmann, Marie Isabelle (2025). Modulation of the cGAS/STING pathway in various tumor cell lines by a novel HSP90 inhibitor. PhD thesis, Universität zu Köln.

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Abstract

Although a variety of treatment modalities for malignant diseases are available today, cancer remains one of the leading causes of death worldwide. In addition to surgery, chemotherapy, and radiation therapy, immunotherapeutic approaches have revolutionized cancer therapy in recent years. However, durable benefits are confined to only a subset of patients and development of resistance is common. It has long been known that radiation therapy, in addition to its direct effects on neoplastic cells, also positively affects tumor immunogenicity and therefore represents a promising approach for combinatory treatment regimens. Immunomodulatory effects of radiation are known to be dependent on type-I interferon signaling resulting from activation of the cGAS/STING pathway upon DNA damage. The molecular chaperone HSP90 plays a pivotal role in stabilizing proteins involved in DNA damage repair mechanisms and its inhibition therefore renders cells more susceptible to irradiation. In this thesis, the HSP90 inhibitor TAS-116 was applied to various murine tumor cell lines with subsequent irradiation in vitro to elucidate tumor type-specific differences in terms of synergistic effects on tumor immunogenicity. The agent was administered primarily to murine SCLC, NSCLC, and colon carcinoma cells at concentrations known to be subtoxic to each cell line, and activation of the cGAS/STING pathway was quantified. TAS 116 and radiation therapy displayed synergistic potential to activate the cGAS/STING pathway, which was more pronounced in lung cancer cells than in colon carcinoma cells. This potential to improve tumor immunogenicity was subsequently further investigated in an in vitro approach examining specific killing of tumor cells by CD8+ T lymphocytes. Combined treatment with HSP90 inhibition and radiation therapy of tumor-bearing mice led to interesting results in terms of changes in the T cell receptor repertoire of tumor-infiltrating lymphocytes, encouraging future in-depth research in this area. Overall, this work provides insight into possible tumor type-dependent differences regarding synergy of HSP90 inhibition and radiotherapy. The knowledge acquired from these findings should be further expanded on through in vivo treatment studies. Even though the study hypothesis could not be confirmed hereby, the results obtained in this thesis offer encouraging prospects for further investigation of HSP90 inhibition in combination with radiation as a promising approach to enhance the efficacy of immunotherapeutic approaches and thus provide better therapeutic options for many cancer patients in the future.

Item Type:	Thesis (PhD thesis)
Translated abstract:	Abstract Language Obwohl es heute eine Vielzahl von Behandlungsmethoden für bösartige Erkrankungen gibt, ist Krebs nach wie vor eine der häufigsten Todesursachen weltweit. Neben chirurgischen Verfahren, Chemo- und Strahlentherapie haben immuntherapeutische Ansätze die Krebstherapie in den letzten Jahren revolutioniert. Allerdings profitiert nur ein Teil der Patientinnen und Patienten langfristig von einer solchen Therapie und es kommt häufig zu Resistenzentwicklung. Seit langem ist bekannt, dass Strahlentherapie neben der direkten Wirkung auf neoplastische Zellen auch die Immunogenität von Tumoren positiv beeinflusst und daher einen vielversprechenden Ansatz für kombinatorische Behandlungsschemata darstellt. Es ist bekannt, dass die immunmodulatorische Wirkung von Bestrahlung zu einem großen Teil auf Typ-I-Interferone zurückzuführen ist, welche durch Aktivierung des cGAS/STING-Signalwegs bei DNA-Schäden induziert werden. Das molekulare Chaperon HSP90 spielt eine zentrale Rolle bei der Stabilisierung von Proteinen, die an der Reparatur von DNA-Schäden beteiligt sind, sodass das Unterdrücken seiner Funktion Zellen anfälliger für Bestrahlung macht. In dieser Arbeit wurde der HSP90-Inhibitor TAS-116 mit nachfolgender Bestrahlung in vitro an verschiedenen murinen Tumorzelllinien getestet, um tumortyp-spezifische Unterschiede in Bezug auf synergistische Effekte auf die Immunogenität von Tumoren herauszuarbeiten. Der Wirkstoff wurde vor allem murinen SCLC-, NSCLC- und Kolonkarzinomzellen in Konzentrationen verabreicht, von denen bekannt ist, dass sie für jede Zelllinie subtoxisch sind, und die Aktivierung des cGAS/STING-Signalwegs wurde quantifiziert. TAS-116 und Strahlentherapie zeigten ein synergistisches Potential bezüglich der Aktivierung des cGAS/STING-Signalwegs, welches bei Lungenkrebszellen stärker ausgeprägt war als bei Kolonkarzinomzellen. Dieses Potential einer verbesserten Immunogenität von Tumoren wurde anschließend in einem In-vitro-Ansatz zur Untersuchung der spezifischen Eliminierung von Tumorzellen durch CD8+ T-Lymphozyten weiter untersucht. Die kombinierte Behandlung mit HSP90-Inhibition und Strahlentherapie von tumortragenden Mäusen führte zu interessanten Ergebnissen in Bezug auf Veränderungen des T-Zell-Rezeptor-Repertoires von tumor-infiltrierenden Lymphozyten, was zur weiteren vertieften Forschung in diesem Bereich anregt. Insgesamt gibt diese Arbeit Einblick in mögliche tumortypabhängige Unterschiede hinsichtlich einer Synergie von HSP90-Inhibition und Strahlentherapie. Die daraus gewonnenen Erkenntnisse sollten durch In-vivo-Behandlungsstudien weiter vertieft werden. Auch wenn die Studienhypothese nicht bestätigt werden konnte, bieten die in dieser Arbeit erzielten Ergebnisse ermutigende Aussichten für die weitere Forschung hinsichtlich des Einsatzes von HSP90-Inhibition in Kombination mit Bestrahlung als vielversprechenden Ansatz zur Steigerung der Wirksamkeit immuntherapeutischer Ansätze und somit für bessere Therapiemöglichkeiten für viele Krebspatientinnen und -patienten in der Zukunft. German
Creators:	Creators Email ORCID ORCID Put Code Heßelmann, Marie Isabelle m.i.hesselmann@gmail.com UNSPECIFIED UNSPECIFIED
Contributors:	Contribution Name Email Thesis advisor Herter, Jan Michael Georg Alexander j.herter@mvz-uhlenbrock.de
URN:	urn:nbn:de:hbz:38-783362
Date:	2025
Language:	English
Faculty:	Faculty of Medicine
Divisions:	Faculty of Medicine > Strahlentherapie > Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie
Subjects:	Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords:	Keywords Language cGAS/STING pathway English HSP90 inhibition English TAS-116 English
Date of oral exam:	4 April 2025
Referee:	Name Academic Title Herter, Jan Michael Georg Alexander Privatdozent Dr. med. Kashkar, Hamid Universitätsprofessor Dr. rer. nat.
Refereed:	Yes
URI:	http://kups.ub.uni-koeln.de/id/eprint/78336